Le psoriasis est une maladie cutanée multifactorielle qui est caractérisée, entre autres, par l'hyperplasie épidermique, causée par une hyperprolifération et une différenciation anormale des kératinocytes. Plusieurs traitements existent pour soigner la maladie, mais leurs effets secondaires peuvent affecter l'observance des patients. Ainsi, certains, dont les cas sont légers, préfèrent utiliser des crèmes pour soulager leurs symptômes, mais très peu sont adaptées aux peaux psoriasiques. Les extraits de sources marines, dont Aldavineᵀᴹ 5X, un complexe de polysaccharides d'algues (CPA) de la compagnie Lucas Meyer Cosmetics, et ses polysaccharides, le fucane (FUC) et le galactane (GAL), connaissent un intérêt grandissant pour leurs propriétés antiprolifératives contre certains cancers. Puisque le psoriasis comporte aussi un aspect prolifératif, ces extraits pourraient aussi posséder certaines propriétés antipsoriasiques. L'objectif de ce projet est d'évaluer le potentiel antipsoriasique du CPA et des polysaccharides FUC et GAL, individuellement. Les substituts cutanés sains et psoriasiques ont été produits par génie tissulaire selon la méthode d'auto-assemblage, dont certains ont été traités avec le CPA(1 % ou 2 %), FUC (0,25 mg/mL ou 0,5 mg/mL), GAL (0,625 mg/mL ou 1,25 mg/mL) ou du méthotrexate (MTX; 734 μM), servant de contrôle positif. Le MTX, le CPA et les polysaccharides FUC et GAL ont diminué l'épaisseur de l'épiderme vivant des kératinocytes psoriasiques, qui est augmenté dans le psoriasis. Également, la plupart de ces traitements ont régulé l'hyperprolifération et la différenciation anormale des kératinocytes psoriasiques, notamment en diminuant l'expression du Ki-67 et de la kératine 14, des marqueurs dont l'expression est augmentée dans le psoriasis, et en augmentant celle de la loricrine, où l'expression y est diminuée ou nulle. En définitive, le CPA et ses polysaccharides ont un effet antipsoriasique sur des substituts cutanés produits par génie tissulaire, en régulant l'hyperprolifération et la différenciation anormale des kératinocytes. / Psoriasis is a multifactorial skin disease that can be defined, in part, by epidermal hyperplasia, due to hyperproliferation and abnormal differentiation of the keratinocytes. Several treatments are available to manage the disease, but side effects can affect patient compliance. Therefore, patients with mild psoriasis use skincare creams to alleviate their symptoms, but very few are formulated to be suitable for psoriatic skin. Recent interest for marine extracts, such as Aldavineᵀᴹ 5X, a complex of algae polysaccharides (CPA) from the company Lucas Meyer Cosmetics, and its polysaccharides, fucan (FUC) and galactan (GAL), is growing due to their antiproliferative properties against some cancers. Since hyperproliferation is also present in psoriasis, these extracts may also have some antipsoriatic properties. This project aims to determine the antipsoriatic potential of CPA and its polysaccharides FUC and GAL, separately. Healthy and psoriatic skin substitutes were produced by tissue engineering, according to the self-assembly method, some treated with CPA (1 % or 2 %), FUC (0.25 mg/mL or 0.5 mg/mL), GAL (0.625 mg/mL or 1.25 mg/mL) or methotrexate (MTX; 734 μM), used as a reference compound. MTX, CPA, FUC and GAL reduced epidermal thickness of the psoriatic keratinocytes, which is usually increased in psoriasis. Furthermore, most of the treatments regulated the hyperproliferation and abnormal differentiation of psoriatic keratinocytes, notably by reducing the expression of Ki-67 and keratin 14, whose expression is increased in psoriasis, and by promoting the expression of loricrin, whose expression is decreased or absent in the pathology. Ultimately, CPA and its polysaccharides have an antipsoriatic effect on skin substitutes produced by tissue engineering, by regulating hyperproliferation and abnormal differentiation of keratinocytes.

L’influenza est un problème majeur de santé publique dans le monde. Malgré des symptômes bénins chez les sujets immunocompétents, la grippe saisonnière peut entrainer la mort de personnes dites à risques (enfants, personnes âgées, immunosupprimés, femmes enceintes). Jusqu’à maintenant, seuls les inhibiteurs de la neuraminidase (INA) étaient recommandés pour le traitement des infections grippales. En 2018, le baloxavir marboxil (BXM), un inhibiteur de l’endonucléase de la polymérase acide (PA) des virus influenza A et B, est venu compléter la liste des antiviraux disponibles. Dès les études cliniques de phase 2, la substitution I38T dans le gène PA est apparue comme un marqueur important de la résistance à cet inhibiteur. Au cours de ma maitrise, nous avons démontré in vitro que la présence de la mutation I38T dans une souche circulante A(H1N1) n’altérait pas l’activité de la polymérase virale ni la capacité réplicative du virus mutant. Nous avons aussi démontré, dans un modèle murin, que la virulence du virus mutant était semblable à celle du virus sauvage et que le mutant I38T pouvait dominer la population virale dans un contexte de compétition virale. L’arrivée de ce nouvel inhibiteur a permis d’évaluer si la combinaison thérapeutique, surtout celle ciblant des fonctions virales différentes, pouvait être une stratégie potentielle pour bonifier le traitement antiviral. Pour cela, nous avons évalué in vitro les effets des combinaisons entre le baloxavir acide (BXA), le composé actif du BXM, et d’autres antiviraux approuvés contre les virus A(H1N1) et A(H3N2) contemporains. Les combinaisons BXA-INA (oseltamivir, zanamivir ou peramivir) et BXA-favipiravir (un autre inhibiteur de la polymérase) avaient une activité synergique sur la réplication virale, mesurée par la viabilité cellulaire, contre les deux sous-types d’influenza A. En revanche, la combinaison BXA-ribavirine avait un effet antagoniste sur la réplication virale, et ce, contre les deux virus. / Influenza viruses represent a major public health problem in the world, affecting 5 to 20% of the population each year. Despite mild symptoms in immunocompetent individuals, seasonal influenza can result in death of people at risk (children, the elderly, immunosuppressed or pregnant women). For two decades, only neuraminidase inhibitors (NAIs) have been recommended for treatment of severe cases. In 2018, baloxavir marboxil (BXM), an inhibitor of cap-dependent endonuclease of the influenza polymerase acid (PA), was approved as a new influenza treatment of influenza A and B viruses. Since phase 2 clinical studies, the I38T substitution in PA gene emerged as a major marker of resistance. During my master’s degree, we demonstrated in vitro that the mutation I38T did not alter the viral polymerase activity neither the kinetics of replication of a mutant A(H1N1) virus. In vivo, we showed that the mutant virus had a similar virulence compared to the wild type virus. In a competitive context, the I38T virus could dominate the viral population if initially present in 50% of viral population. As prolonged NAIs treatment can lead to emergence of resistance, we considered the use of combination therapy as a potential and rapid strategy to improve antiviral treatment. We combined baloxavir acid (BXA) and several approved drugs. In vitro, we demonstrated that the combination of BXA and NAIs (oseltamivir, zanamivir and peramivir) or with another polymerase inhibitor (favipiravir) had a synergistic activity in reducing viral replication as measured as cell viability against both viruses. In contrast, BXA combined with ribavirin, another polymerase inhibitor, led to an antagonist effect against both viral subtypes. Our results suggest that BXA stands to be a good candidate for combination therapy with several existing drugs to improve antiviral activity and eventually delay drug resistance of influenza type A viruses.

La maladie d’Huntington (HD) est un désordre neurodégénératif autosomal dominant qui se manifeste suite à une mutation du gène huntingtin. La maladie est caractérisée par une panoplie de signes cliniques qui incluent des problèmes psychiatriques, cognitifs ainsi que des incapacités motrices, en grande partie des mouvements choréiformes. D’un point vue neuropathologique, les cerveaux des patients touchés par la maladie présentent une atrophie majeure du cortex et du striatum où des pertes cellulaires massives sont observées. Il n’existe aucune cure ni traitements efficaces pour cette maladie, et pour ces raisons, plusieurs efforts sont actuellement déployés afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques telle, entre autre, la transplantation cellulaire. Ma thèse de Doctorat a donc porté, en grande partie, sur l’analyse de cerveaux de patients huntingtoniens recrutés pour l’essai clinique de l’University of South Florida. Ces patients, décédés entre 9 et 12 ans post-transplantation, ont reçus des greffes de tissu dérivé de l’éminence ganglionic latérale de fœtus humains âgés entre 8 et 9 semaines post-conception. Des travaux antérieurs menés dans le laboratoire du Dre Ciccheti ont montré que la survie des greffes est compromise à long terme chez ces patients. L’objectif de mon projet était de mieux comprendre les mécanismes responsables de la survie suboptimale des greffes. Nous avons donc formulé l’hypothèse que 1) la faible vascularisation des greffes, 2) la méthode de transplantation (des morceaux de tissu entier vs. des cellules mécaniquement dissociées) ainsi que 3) la présence de la protéine huntingtin mutée (mHtt) au sein du tissu greffé pouvaient contribuer à la dégénérescence des greffes. En effet, nous avons observé que les éléments de l’unité neurovasculaire étaient largement absents au sein des greffes. Les greffes présentaient une plus faible densité de capillaires et l’absence de larges vaisseaux sanguins, comparativement au cerveau hôte. Nous avons de plus observé un nombre réduit d’astrocytes au sein des greffes et une interaction limitée de ces cellules avec les vaisseaux sanguins, suggérant une défaillance des éléments de la barrière hémato-encéphalique. L’absence d’astrocytes était accompagnée par une carence de la sous-unité connexin 43 des gap junctions, importante pour les interactions greffe-hôte. Nous avons ensuite démontré que lorsque des cellules dissociées étaient transplantées dans le striatum de souris YAC128, un modèle murin de la maladie d’Huntington, la survie de la greffe était excellente et ni la vascularisation ou ni l’interaction entre les astrocytes et les vaisseaux était altérée. Finalement, nous avons fait l’extraordinaire découverte d’agrégats de la mHtt au sein du tissu greffé. Nous avons observé ces agrégats exclusivement dans la matrice extracellulaire de la greffe dans les tissus humains tandis qu’ils étaient présents au sein des neurones, de leurs dendrites, de la lame basale des vaisseaux sanguins et de la matrice extracellulaire dans le cerveau du patient. Dans son ensemble, cette thèse met en lumière de nouveaux mécanismes pouvant contribuer à la faible survie des greffes chez les patients souffrant de HD à long-terme. Ces résultats seront fort utiles afin d’améliorer cette approche thérapeutique et aideront à une meilleure compréhension des processus pathologiques de la maladie d’Huntington. / Huntington’s disease (HD) is a devastating autosomal dominant neurodegenerative disorder which manifests because of a mutation in the huntingtin gene. It is characterized by a variety of clinical signs which include psychiatric and cognitive problems as well as motor disabilities, in large part choreiform movements. Neuropathologically, the brains of patients afflicted with this disease present with a major atrophy of the cortex and striatum where massive cell losses are observed. To this day, cures remain unavailable and for this reason, an enormous amount of energy has been put into the development of experimental approaches, and for example into embryonic neuronal cell transplantation, which aims to replace lost cells. A few clinical trials have thus been initiated to evaluate whether such methodologies would be beneficial to patients. My PhD thesis focused, in large part, on the analysis of a number of brains from patients recruited for the University of South Florida trial and who eventually came to autopsy. These patients (4 analyzed post-mortem) received solid pieces of fetal striatal tissue and died between 9 and 12 years post-transplantation. Previous work carried out in Dr. Cicchetti’s laboratory has shown that graft survival is compromised in these patients long-term. The aim of my project was to further understand the mechanisms underlying this suboptimal graft survival. We hypothesized that 1) poor vascularization of the graft, 2) the method of transplantation (solid tissue vs. suspension cells) and 3) the potential presence of mutant huntingtin (mHtt) within the grafted tissue may all contribute to graft demise. Indeed, elements of the neurovascular unit were largely absent within the solid grafts. Grafts presented a lower density of capillaries and absence of large blood vessels compared to the host brain. Moreover, we observed a reduced number of astrocytes within the grafts and a limited interaction of these cells with blood vessels, suggesting impairment in blood brain barrier elements. The absence of astrocytes was accompanied by the lack of the gap junction subunit connexin 43, important for graft-host integration. Interestingly, when dissociated cells were transplanted in the striatum of YAC128 mice, a murine model of HD graft survival was excellent and neither the graft vascularization nor the interaction between astrocytes and vessels was altered. Finally, we describe for the first time the presence of mHtt inclusions within the grafted tissue. In the HD transplanted cases, aggregates were detected only in the extracellular matrix of the graft while in the host brain they co-localized with neurons or other cellular elements, such as the basal lamina of blood vessels. Taken together, this thesis sheds new light onto potential mechanisms contributing to poor long-term graft survival in HD patients. These results will help improve such therapies as well as to better understand disease process in HD.

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Titre de l'écran-titre (visionné le 7 septembre 2023) / Introduction : Les traitements oncologiques occasionnent des troubles cognitifs (TC) persistants. Aucun traitement pharmacologique ne s'est avéré efficace pour les améliorer. Objectifs : Évaluer la faisabilité de l'utilisation du méthylphénidate (MP) pour traiter les TC chez des femmes ayant terminé leurs traitements pour un cancer du sein de stade I-III depuis au moins six mois en vue de réaliser une étude de phase III. Estimer les effets du MP sur les TC et la fatigue ainsi que son profil d'effets secondaires. Méthodologie : Essai randomisé à double insu de phase II MP (10 mg/jour pour 14 jours puis 20mg/jour pour 14 jours) versus placebo. Le Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function (FACT-Cog) a été administré aux Jours 0, 15 et 29. Résultats : Vingt femmes (âge moyen=50,2 ans) ont été randomisées. Neuf ont reçu le MP et 11, le placebo. Huit (40%) avaient un cancer de stade III. Toutes (100%) ont subi une chirurgie et de la radiothérapie et 16 (80%), de la chimiothérapie. Les symptômes autodéclarés étaient d'une gravité légère à modérée et transitoires. Trois toxicités d'hypertension grade 1 ont été identifiées, dont une dans le groupe MP. Une ANCOVA mixte a révélé un effet d'interaction significatif entre le MP et le temps au niveau du Jour 29 (p=0,02) pour la sous-échelle Perceived Cognitive Impairments du FACT-Cog. Seul le groupe MP a montré des améliorations significatives ou des tendances vers des améliorations significatives dans certaines sous-échelles du FACT-Cog entre les jours 15 et 29. Le MP n'a pas aggravé ni causé de symptômes physiques, psychologiques, d'insomnie, d'anxiété, de dépression, de détresse ou de fatigue. Conclusion : Une étude de phase III utilisant cette approche est faisable. Le MP pourrait être efficace pour améliorer les TC dans cette population, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats. / Introduction: Oncology treatments cause persistent cognitive impairment (CRCI). No pharmacological intervention has been shown to improve them. Objectives: To assess the feasibility of using methylphenidate (MPH) to treat CRCI in women who completed treatment for breast cancer stage I-III at least six months prior, with a goal of conducting a phase III study. To estimate the effects of MPH on CRCI and fatigue as well as its side-effect profile. Methodology: Randomized double-blinded phase II trial of MPH (10 mg/day for 14 days then 20mg/day for 14 days) versus placebo. The Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function (FACT-Cog) was administered on Days 0, 15, and 29. Results: Twenty women (mean age=50.2 years) were randomized. Nine received MPH, and 11 received placebo. Eight (40%) had stage III cancer. All (100%) underwent surgery and radiotherapy, and 16 (80%) chemotherapy. Self-reported symptoms were mild to moderate in severity and transient. Three grade 1 hypertension toxicities were identified, including one in the MPH group. A mixed ANCOVA revealed a significant interaction effect between MPH and time at Day 29 (p=0.02) for the Perceived Cognitive Impairments subscale of the FACT-Cog. Only the MPH group showed significant or trends towards significant improvements in certain FACT-Cog subscales between Days 15 and 29. MPH did not aggravate or cause physical, psychological, insomnia, anxiety, depression, distress, or fatigue symptoms. Conclusion: A phase III study using this approach is feasible. MPH could be effective in improving CRCI in this population, but further studies are needed to confirm these results.

La restauration des films anciens est un domaine de recherche qui a été largement étudié par la communauté scientifique. La restauration de la piste son optique, quant à elle, n'a été en pratique effectuée que dans le domaine audio, bien qu'elle constitue une image continue sur la pellicule photographique, située entre la succession des images et les perforations. Deux types de pistes son optiques existent : les pistes son à largeur variable qui contiennent une région transparente située entre deux régions opaques symétriques. La taille de la région transparente est proportionnelle à l'amplitude du signal audio. Pour la restauration de ce type de pistes, nous avons proposé des algorithmes pour le réglage d'azimut, la détection de l'axe de symétrie et la correction de la topologie. Le nettoyage est assuré par une étape de segmentation. Le second type est celui des pistes son à densité variable, dans lesquelles c'est l'intensité de chaque ligne qui est proportionnelle à l'amplitude du signal audio. Pour la restauration de ce type de pistes, nous avons proposé un algorithme pour la détection et la correction de la déviation d'azimut, puis un algorithme de « clipping » pour la suppression des différents défauts. Nous avons également étudié le problème de la mauvaise exposition des pistes son. Ce problème est dû à la diffusion de la lumière pendant les différentes copies. Plusieurs méthodes morphologiques ont été développées pour la détection et la restauration de ce type de défauts. Le système de restauration est d'abord évalué par nos partenaires experts en la matière. Nous avons aussi organisé des tests audio en aveugle pour avoir une évaluation objective des résultats.

Les groupes d'entraide et de soutien qui s'adressent aux personnes ayant un trouble lié au comportement alimentaire constituent le thème principal de ce mémoire. Dans la première étude, un aperçu des caractéristiques des groupes d'entraide et de soutien canadiens est présenté. Plusieurs éléments sont traités dont le fonctionnement des groupes, le recrutement des membres, l'implication professionnelle, les caractéristiques des membres et les éléments positifs des groupes. Les résultats démontrent que les groupes ont des objectifs, des activités et des aspects positifs pour les membres, qui sont semblables. De plus, la place accordée à l'opinion des membres s'avère importante. La deuxième étude explore l'abandon des membres. Les raisons d'abandon sont analysées à partir du Behavioral Model of Health Services' Use (Andersen, 1995). Les effets liés à l'abandon et les stratégies entreprises par les groupes afin de réduire le taux d'abandon sont aussi examinés. Les résultats indiquent que l'abandon peut entraîner des effets défavorables. La raison d'abandon la plus fréquemment mentionnée est liée au besoin d'aide des membres, à leur déni face au problème.

Thèse en cotutelle, doctorat en génie du bois et des matériaux biosourcés : Université Laval, Québec, Canada Philosophiæ doctor (Ph. D.) et E Cen Lille Villeneuve d'Ascq, France / Le bois est un matériau composite naturel utilisé, entre autres, dans la finition d'intérieur comme couvre-plancher. Il est apprécié pour son aspect, sa disponibilité et son faible impact environnemental. Cependant, son usage est limité au Canada dans les bâtiments non résidentiels, notamment à cause des risques de propagation des flammes. L'ignifugation du bois regroupe tous les traitements qui lui sont appliqués pour le rendre moins combustible. Les approches traditionnelles d'ignifugation du bois, l'imprégnation et les revêtements, sont consommatrices de matière d'origine fossile et nécessitent parfois l'utilisation de procédés complexes. Afin de réduire l'impact environnemental des traitements, des approches par traitement de surface ont été proposées pour les textiles et ont démontré des résultats très prometteurs. Ces traitements visent à concentrer l'action d'ignifugation à la surface exposée au feu afin de limiter la consommation de matière ainsi que l'impact du traitement sur le matériau et sur l'environnement. Dans le cadre de ce projet, deux traitements de surface ont été étudiés. Tout d'abord, une nouvelle méthode de dépôt de complexes polyélectrolytes a été développée en utilisant l'imprégnation en surface à pression réduite. Les complexes polyélectrolytes ont été lyophilisés dans un premier temps afin d'étudier leurs propriétés. Cette approche nous a permis de mettre en avant l'impact du ratio entre deux polyélectrolytes sur la stabilité thermique du complexe, qui a impacté la performance au feu du bouleau jaune traité (Betula alleghaniensis, Britt). Un faible gain de masse a été identifié comme un facteur limitant la performance au feu et plusieurs approches ont été étudiées pour augmenter celui-ci. La surface du bois a ainsi été activée par délignification et l'ajout d'agents de mouillage dans la solution a augmenté sa mouillabilité. D'autre part, des nanoparticules ont été ajoutées à la formulation, mais les performances n'ont pas été améliorées, les nanoparticules modifiant le mode d'action des complexes polyélectrolytes. En ce qui concerne la seconde approche, le traitement de surface par dépôt plasma jet atmosphérique a été étudié. Plusieurs précurseurs ont été déposés sur de l'érable à sucre (Acer saccharum, Marsh.) et sur de l'érable à sucre préalablement traité avec un primaire d'adhésion photopolymérisé. Cette comparaison a mis en avant l'importance de la préparation de la surface de dépôt sur la performance au feu obtenue. Lorsque les échantillons sont préparés avec un primaire d'adhésion photopolymérisé, un dépôt homogène est obtenu par plasma et ce dernier présente un effet de synergie en ce qui concerne le comportement au feu. / Wood is a natural composite material used in interior finishing as flooring. It is appreciated for its appearance, availability, and low environmental impact. However, its use is limited in non-residential construction because of the risk of fire propagation. Fireproofing of wood considers all treatments applied to wood to make it less combustible. Traditional approaches to fireproof wood, such as impregnation, are fossil fuel, energy, and time consuming. Surface treatment approaches have been proposed for textiles and have shown very promising results limiting the amount of used chemicals and thus its impact on the environment. Indeed, surface treatments aim at concentrating the fireproofing action on the surface exposed to the fire. In this project, two surface treatments were studied. First, a new method for the deposition of polyelectrolyte complexes was developed using surface impregnation at reduced pressure. The performance of a polyelectrolyte deposit was studied on the freeze-dried polyelectrolyte complexes. This approach allowed us to highlight the effect of the ratio between two polyelectrolytes on the fire performance of yellow birch (Betula alleghaniensis, Britt). Mass gain was identified as a limiting factor to improve the fire performance and several approaches were studied to increase it either by activating the wood surface by delignification or by increasing the wettability of the solution by adding wetting agents. Nanoparticles have also been added to the formulation, but no improvement of the fire performance was noticed. As a second approach, surface treatment by atmospheric jet plasma deposition has been studied. Several precursors were deposited on sugar maple (Acer saccharum, Marsh.) virgin or pretreated with a photopolymerized primer. This comparison highlighted the importance of the preparation method of the substrate in fire performance. Better performance was obtained on samples pretreated with a light-cured primer since in that case a homogenous deposit was obtained and could act as a fire protective barrier.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Malgré la recherche intensive sur l'obésité et son étiologie, la prévalence de celle-ci continue d'augmenter de manière alarmante. L'obésité est un facteur de risque pour de nombreuses conditions, y compris la résistance à l'insuline (IR) et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). De ce fait, l'obésité réduit considérablement l'espérance et la qualité de vie et fait pression sur la société en induisant des dépenses de santé ainsi que la stigmatisation des personnes obèses. Au cours des dernières décennies, le déclin de la santé intestinale induit par l'obésité a été impliqué dans l'induction de conditions associées à l'obésité. Cela comprend des changements dans la composition du microbiote intestinal, le développement de l'inflammation intestinale et une réduction de la fonction de la barrière intestinale. La connaissance croissante du rôle intestinal dans les conditions associées à l'obésité amène une approche émergente pour cibler ces effets en réduisant les comorbidités. Le succès des nouvelles thérapies utilisant cette approche est cependant compliqué dû aux influences multidirectionnelles hôte-microbe et à l'induction de cycles vicieux, ce qui rend une caractérisation approfondie nécessaire pour améliorer cette approche. Cette thèse vise à caractériser l'efficacité de nouveaux modulateurs de la santé intestinale, dérivés de l'humain ou de microbes, dans la prévention ou le traitement de l'obésité, IR et NAFLD en utilisant des modèles murins d'induction de l'obésité par la diète (DIO). Cette caractérisation vise en outre à élargir les connaissances actuelles sur le rôle de l'intestin dans l'obésité et à nuancer la compréhension actuelle de l'interaction hôte-microbe pour aider les recherches futures dans le domaine et le développement de nouvelles thérapies contre l'obésité, IR et NAFLD. Les deux premiers chapitres tournent autour des effets des peptides de défense de l'hôte (HDP). Dans le chapitre 1, le traitement de HD-5 chez des souris obèses pendant 10 semaines alors qu'elles étaient continuellement nourries avec une diète riche en gras (HFD) n'a pas changé le phénotype obèse mais a réduit la dyslipidémie, amélioré la sensibilité à l'insuline et réduit les marqueurs NAFLD associés à une modification de la composition du microbiote intestinal par rapport au véhicule. Le deuxième chapitre étudie la capacité d'un autre HDP, un lysozyme d'origine fongique, dans la prévention de DIO. Le lysozyme a empêché la perméabilité intestinale induite par HFD et l'empiètement du microbiote bien que cela n'ait induit qu'une amélioration mineure de l'homéostasie du glucose et qu'aucune différence d'obésité ou de NAFLD n'a été observée. Nous avons ensuite davantage étudié les améliorations intestinales par le lysozyme dans un autre modèle de souris et constaté qu'il pouvait prévenir la colite induite chimiquement. Dans les deux modèles DIO et colite, les effets bénéfiques du lysozyme étaient associés à des changements dans la composition du microbiote intestinal qui étaient comparables. Le troisième chapitre évalue l'efficacité de deux probiotiques Lactobacillus dans la prévention des DIO, IR et NAFLD. Nous avons utilisé deux régimes obésogènes différents et démontré que l'effet de chaque probiotique sur les paramètres mesurés dépendait fortement du régime alimentaire. Cela inclue l'effet du probiotique contre l'obésité, le développement de IR et NAFLD, tandis que nous avons également observé des effets dépendants de la diète sur la composition du microbiote intestinal et la régulation des acides biliaires hépatiques et intestinaux. L'étude a ainsi révélé un lien étroit avec les composantes alimentaires et l'efficacité du traitement non caractérisé auparavant, ce qui doit être pris en compte lors de la recherche préclinique sur des modèles animaux et lors de l'évaluation de l'efficacité de nouveaux traitements chez l'humain. Collectivement, les études ont démontré que les modulateurs de la santé intestinale sont une approche viable pour induire des effets bénéfiques sur l'obésité, IR et NAFLD. Nous avons entre autres observé que les comorbidités associées à l'obésité pourraient être réduites même sans affecter l'obésité, et qu'une grande amélioration de la santé intestinale ne pouvait pas toujours induire des avantages considérables sur l'obésité ou les IR et NAFLD associés, nuançant davantage la compréhension du rôle intestinal dans ce contexte. Cette interaction complexe rend les mécanismes exacts incertains et donc si les effets se produisent directement par le maintien de la santé intestinale ou par des modes d'action indirects devra être démêlé davantage dans des études futures. / Despite intensive research in obesity and its etiology the obesity prevalence is increasing alarmingly worldwide. Obesity is an established risk factor for numerous conditions including insulin resistance (IR) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). As a result, obesity decreases life and health expectancy substantially and poses an increasing toll on society with greater health care expenses and stigmatization of individuals with obesity. The last few decades obesity-induced decline in intestinal health has been implicated in the induction of obesity-associated conditions. This includes changes in gut microbiota composition, development of intestinal inflammation, and reduced gut barrier function. The increasing knowledge of the intestinal role in obesity-associated conditions provides an emerging approach to target these effects to reduce the downstream maladies from obesity. The success of novel therapies using this approach is, however, complicated by multidirectional host-microbe influences and induction of vicious cycles making further characterization urgently needed to improve this approach. This thesis aims to characterize the efficacy of novel gut health modulators derived from human or microbes in the prevention or treatment of obesity, IR, and NAFLD using mouse models of diet-induced obesity (DIO) to assess the efficacy in vivo. This characterization further aims to expand the current knowledge of the role of the gut in obesity and nuance the current understanding of host-microbe interplay to aid future research in the field and development of novel therapeutics against obesity, IR, and NAFLD. The first two chapters revolves around the effects of the host defense peptides (HDPs) human alpha defensin 5 (HD-5) and a fungal lysozyme. In chapter 1, treating already obese mice with HD-5 for 10 weeks while they were continuously high fat diet (HFD)-fed did not change the obese phenotype yet reduced dyslipidemia, IR, and NAFLD markers associated with a change in gut microbiota composition compared to vehicle-treated controls. The second chapter investigates the capability of another HDP, a lysozyme of fungal origin, in the prevention of DIO. The lysozyme prevented HFD-induced intestinal permeability and microbiota encroachment although this only induced a minor improvement in glucose homeostasis while no difference in obesity or NAFLD was observed. We further challenged the intestinal improvements by the lysozyme and found the lysozyme could prevent chemically induced colitis in a different mouse model. In both the DIO and colitis models the beneficial effects of lysozyme was associated with changes in gut microbiota composition that were comparable to some extent. Finally, the third chapter assesses the efficacy of two probiotic Lactobacillus strains in prevention of DIO, IR, and NAFLD. We used two different obesogenic diets and demonstrated that the effect of each probiotic strain on the measured parameters was highly dependent on diet. This included the probiotic effect of obesity, IR, and NAFLD development while we additionally observed diet-dependent effects on gut microbiota composition and hepatic and intestinal bile acid regulations. The study thus revealed a close connection to the dietary components and the efficacy of the treatment not previously characterized, which should be considered when conducting preclinical research in animal models and when evaluating efficacy of novel treatments in humans. The studies collectively demonstrated that gut health modulators in the form of HDPs or probiotics is a viable approach to induce beneficial effects on obesity, IR, and NAFLD. We further described obesity-associated comorbidities could be reduced even without affecting obesity, and that great improvement of intestinal health could not always induce extensive benefits on obesity or associated IR and NAFLD further nuancing the understanding of the intestinal role in this setting. This complex interplay makes the exact modes of actions unclear and thus whether the effects occur directly through the maintenance of intestinal health or by indirect modes of action is to be disentangled further in future studies.

Ce projet de recherche cible l’étude et l’amélioration de la précision de la classification d’images de phytoplancton et la diminution du temps de traitement moyen requis par image. Deux solutions de classification sont proposées pour atteindre ces objectifs. La première solution vise à effectuer la classification d’images en passant par les phases de prétraitement, de discrimination et de classification, et la deuxième solution utilise uniquement les phases de prétraitement et de classification. En résumé, la phase de prétraitement manipule une image en vue de caractériser l’élément principal (le phytoplancton), la phase de discrimination utilise les arbres décisionnels à intervalles pour éliminer les catégories ayant peu ou pas de similitude avec l’image traitée et finalement, la phase de classification se sert de machines à vecteurs de support (SVM) pour prédire une catégorie d’appartenance à chaque image traitée. À la base, il y a un appareil de capture automatisée d’images qui transmet celles-ci à un classificateur. Selon la vitesse de classification, une portion ou l’ensemble des images générées seront classifiés. Donc, plus le nombre d’échantillons à classifier est grand, meilleure est l’approximation de la population de chaque groupe de phytoplanctons, à un temps donné. Le but étant d’obtenir une analyse qualitative, quantitative et temporelle plus précise de ce micro-organisme. Pour permettre la classification de ce type d’image, un logiciel nommé Biotaxis a été développé. Celui-ci offre à l’utilisateur l’option de choisir parmis les deux solutions de classification proposées ci-haut. Toutes deux débutent par l’entraînement d’un groupe de classification, qui est composé de plusieurs catégories d’image, suivi par des tests de classification, qui sont effectués sur ce groupe pour vérifier la précision de la classification des catégories d’image qui le compose. Pour entraîner et tester le classificateur du logiciel Biotaxis, deux ensembles d’images ont été employés. L’un d’eux sert uniquement à l’entrainement de groupes de classification et le second à tester ces derniers. Les résultats obtenus dans ce projet de recherche ont permis de confirmer la validité des deux solutions proposées. Il fut possible d’atteindre une précision de la classification moyenne de 87 % et plus avec des groupes de classification de 13 catégories et moins. De plus, un temps de traitement moyen inférieur à 200 ms par image a été réalisé à partir de ces mêmes groupes de classification. Le logiciel Biotaxis est proposé comme une nouvelle solution pour classifier rapidement des images de phytoplancton.