Thesis (M.Phil.)--Hong Kong University of Science and Technology, 2005. / Includes bibliographical references (leaves 164-165). Also available in electronic version.

Thesis (Ph. D.)--Virginia Commonwealth University, 2006. / Prepared for: School of Medicine. Bibliography: leaves 54-73. Also available online.

Thesis (Ph. D.)--University of Virginia, 2006. / Includes bibliographical references. Also available online through Digital Dissertations.

Thesis (M.A.)--Humboldt State University, 2007. / Includes bibliographical references (leaves 68-77). Also available via Humboldt Digital Scholar.

Thesis (Ph.D.) OGI School of Science & Engineering at OHSU, September 2007. / Includes bibliographical references (leaves 186-211).

The investigation into the mechanisms by which compounds such as butyrate induce differentiation in HT-29 cells, is lacking. The colonic carcinoma cell line, HT-29, undergoes differentiation induction in the presence of butyrate and acetoacetate. The Caco-2 cell line spontaneously differentiates on contact inhibition. In this study, a signal transduction pathway involving ATP, cAMP, Ca2+ and the transcriptional factor CREB was investigated following suggestions that the energy state of the cell and diffferentiation are linked. The activity of the MAP kinase cascade, including possible crosstalk that may exist between these pathways was determined. The HT-29 cells were exposed to 5 mM acetoacetate, butyrate, DMSO and propionate. The results of this differentiation induction were compared to Caco-2 and HeLa cells, which are cervical carcinoma cells. It was found that ATP levels are decreased on differentiation induction in HT-29 cells, which, in turn affected the cAMP concentrations. Theoretically, the inducers do not have any effect on PDE 4 activity, and may facilitate the interaction between cAMP and PKA. Influx of Ca2+ into the cells was inhibited to a degree by the inducers, which was possibly overcome by crosstalk between the cAMP and Ca2+ pathways. CREB activation, lineage-specific gene expression, ERK activity and c-myc expression were all dependent on both the inducers used and the cell-type. PKA played a major role in CREB activation in acetoacetate- and butyrate -induced HT-29, Caco-2 and HeLa cells, while a2+/Calmodulin-dependent kinases I/IV may have a secondary role. Alkaline phosphatase expression in HeLa cells was independent of CREB. Evidence that crosstalk between the MAP kinase cascade and the REBactivation pathways exist, was illustrated by increased CREB activation on ERK inhibition in acetoacetate- and butyrate-induced HT-29 and HeLa cells. Also, the role that ERK played in the cells differed with inducer and cell-type. The dependence of cmyc expression on c-jun and c-fos, appeared to be differentiation induction- and celltype specific. Results from this study indicate the potential use of acetoacetate and butyrate as anti-cancer compounds.

Cette thèse a eu pour objectif d'étudier des questions naturelles de définissabilité autour des transducteurs bidirectionnels.Il est bien connu que les transducteurs bidirectionnels définissent une plus grande classe de transductions que celles des transducteurs unidirectionnels. La première question que nous avons étudiée est donc de décider si un transducteur bidirectionnel est définissable par un transducteur unidirectionnel. Il a été montré en 2013 que cette question est décidable pour des transducteurs fonctionnels (nous montrons aussi en paralèlle que cette question devient indécidable si les transducteurs ne sont plus fonctionnels) mais la complexité de la procédure de décision était non-élémentaire.Nous proposons une caractérisation de la "définissabilité par transducteur unidirectionnel" décidable en espace doublement exponentiel. Cette caractérisation est effective en ce sens qu'elle produit en temps triplement exponentiel le transducteur équivalent. De plus, nous avons étudié ce problème aussi pour les transducteurs "sweeping", pour lesquels la procédure de décision et la construction du transducteur équivalent requièrent une exponentielle de moins. Comme nous avons par ailleurs montré qu'il existe des familles de fonctions réalisables de façon unidirectionnelle avec au minimum deux sauts exponentiels, notre procédure est optimale dans le cas "sweeping".Le fait d'avoir particulièrement étudié les transducteurs"sweeping" nous a poussé à étudier d'autres questions dedéfinissabilité~: est-ce qu'un transducteur donné estréalisable par un transducteur sweeping ? Et par un transducteursweeping réalisant au maximum k passages ? Nous montrons que cesquestions sont décidables avec les mêmes complexitésobtenues précédemment. Comme nous avons montré qu'ilexiste une borne sur le nombre de passages nécéssaires pourréaliser avec un transducteur sweeping une transductiondonnée, cela nous permet aussi de minimiser le nombre de passages d'untransducteur sweeping.Enfin nous avons cherché à caractériser la classe destransductions sweeping dans d'autres modèles de transductions,les Streaming String Transducers (SST) et lestransductions MSO. Cela a en autres permis, en établissant unecorrespondance entre le nombre de passages des transducteurssweeping et le nombre de registres d'une sous-classe de SST, deminimiser le nombre de registres pour une classe intéressantede SST. Dans l'ensemble, notre travail a permis de couvrir l'ensembledes relations entre ces modèles, et les questions dedéfinissabilité qui se posent naturellement. / The goal of this thesis was to study definability questionsabout finite-state transducers and in particular two-waytransducers. It is known that two-way transducers cover a larger classof transductions than one-way transducers. Then the first question wetackled is the one-way definability problem: is it possible torealize a given two-way transduction by a one-way transducer? Thisproblem was shown to be decidable for functionaltransducers (we also show as a side result that one-way definability becomes undecidable for non-functional transducers) but the decision procedure had non-elementary complexity.We proposed a characterization of one-way definability thatallows us to decide it in double-exponential space, and provide anequivalent one-way transducer of triple-exponential size. We firststudied this question for a restricted class, namely sweepingtransducers, for which the decision procedure and the construction ofthe one-way transducer take one less exponential. For suchtransducers, our procedure is optimal in the sense that we have shownthat there exists a family of functions that are one-way definable andfor which an equivalent one-way transducer requires doubly exponentialsize.The study of sweeping transducers raised other definability questions: Is a given transducer equivalent to some sweeping transducer? And to some sweeping transducer that performs at most k passes? We showed that those questions are decidable and the decision procedure, as well as the equivalent transducer, have the same complexity as in the one-way case. Moreover, as we have shown that there exists a bound on the number of passes required to realize a transduction by a sweeping transducer, we managed to obtain a procedure to minimize the number of passes of a sweeping transducer.Finally we tried to characterize sweeping transducers in other models for regular transductions such as Streaming String transducers (SST) and MSO transductions. As we obtained an equivalence between the number of passes of a sweeping transducer and the number of registers of the equivalent SST we provided a minimization procedure for the number of registers of a large class of SST's. To conclude, our work allowed us to provide a good overall understanding of the definability questions between the models for regular transductions and in particular regarding the resources, whether it is the number of passes (and of course one-way definability is crucial in that aspect) or the number of registers.

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En thérapie génique, les virus adéno-associés (AAV) ont prouvé maintes fois qu’ils étaient capables de transférer un gène désiré dans différents types de tissus cibles. La plupart des humains possèdent déjà une pré-immunité existante contre les sérotypes humains d’AAV, ce qui se caractérise par une réponse robuste des anticorps contre la capside virale contenant le transgène avant qu’il n’atteigne sa cible thérapeutique. Dû à ce phénomène, les nouveaux AAV avec une faible séroprévalence sont hautement attractifs comme véhicules de transfert de gènes. Des études ont démontré que les AAV découverts, provenant du porc comme AAVpo1 ou AAVpo2, ne sont pas reconnus par la pré-immunité humaine. Ce mémoire décrit des objectifs primaires de recherche comme l’isolation de nouveaux sérotypes d’AAV provenant des fèces de porc, la production des nouveaux vecteurs viraux et la caractérisation de leur capacité de transduction in vitro. Les résultats ont démontré que les nouveaux vecteurs AAV porcins sont capables de transduire une bonne variété de cellules et de tissus. Aussi, des évidences d’échanges de génome du gène CAP entre 2 AAV ont été trouvées durant le processus de la recherche. Même si les nouveaux vecteurs AAV ont réussi à transduire des lignées cellulaires avec succès, des études plus poussées sur la bio distribution du vecteur chez les souris seront nécessaires pour vérifier la fiabilité de ces nouveaux vecteurs.