Embora há muito tempo se considere que alterações neurobiológicas tenham um papel central no transtorno bipolar (TB), os mecanismos moleculares ligados à sua fisiopatologia permanecem desconhecidos. A hipótese atual sugere que alterações nos circuitos cerebrais associados à regulação do humor e alterações em sistemas de sinalização intracelular associados à plasticidade e sobrevivência neuronal estão envolvidas no TB. Modelos animais são ferramentas úteis que nos permitem testar essas hipóteses e a resposta aos agentes farmacológicos. Um dos mais bem estabelecidos modelos animais de mania é o de hiperatividade induzida por psicoestimulantes. Portanto, o nosso objetivo inicial foi testar no modelo animal de mania, induzido por anfetamina, o envolvimento do dano ao DNA e do estresse oxidativo, bem como verficar o efeito do lítio e do valproato sobre esse modelo. Ainda no modelo animal, testamos se o dano ao DNA estaria envolvido também com o tratamento crônico e agudo de ratos jovens e adultos com metilfenidato. Nos pacientes com TB também avaliamos o dano ao DNA e proteínas, bem como a atividade do sistema antioxidante glutationa. No modelo animal de mania, observamos que a anfetamina é capaz de aumentar a atividade das enzimas antioxidantes, peroxidação lipídica e dano ao DNA. O lítio forneceu proteção ao dano recente ao DNA induzido pela anfetamina e o valproato apenas foi capaz de modular a atividade das enzimas antioxidantes superoxido dismutase (SOD) e catalase. No tratamento com metilfenitado, tanto os ratos jovens como os adultos também apresentaram dano recente ao DNA. Nos resultados em pacientes com TB podemos verificar que o dano permanente ao DNA não está aumentado, porém os pacientes com TB apresentam um aumento da frequência de apoptose. Verificamos ainda que o dano oxidativo a proteínas ocorre por nitração da tirosina, avaliado pelo imunoconteúdo de 3-nitrotirosina, e que este pode ativar a enzima glutationa-S-transferase, aumentada nos pacientes bipolares com maior tempo de doença, indicando um mecanismo compensatório envolvido. Esses resultados apontam para um envolvimento do dano ao DNA na fisiopatologia do TB e que esse pode ser modulado por rotas ativadas pelo estresse oxidativo. / Although neurobiological changes have long been considered to have a central role in bipolar disorder (BD), the molecular mechanisms related to the pathophysiology of this condition remain unknown. The current hypothesis suggests that alterations in neurochemistry could be associated with mood regulation and intracellular signaling systems linked to neuronal plasticity and survival are involved in BD. Animal models are useful tools that allow testing hypotheses and response to pharmacological agents. One of the most well established models of mania is psychostimulant-induced hyperactivity. Therefore, our initial objective was assessing DNA damage and oxidative stress in an animal model of amphetamine-induced mania, in addition to verifying the effect of lithium and valproate in this same model. Still in this paradigm we tested if DNA damage is also associated with acute and chronic methylphenidate exposure in young and adult rats. In patients with BD we also assessed DNA and protein damage, as well as activity of the glutathione antioxidant system. In the animal model of mania we observed that amphetamine can increase the activity of antioxidant enzymes, lipid peroxidation and DNA damage. Lithium provided protection against recent amphetamine-induced DNA damage and valproate was only able to modulate the activity of SOD antioxidant enzymes and catalase. Both young and adult rats displayed DNA damage after amphetamine exposure. In patients with BD, we observed that permanent DNA damage is not increased, but they present a higher frequency of apoptosis. It was also verified that oxidative damage to proteins ensues via thyrosine nitration, assessed by 3- nitrotyrosine immunocontent. Possibly this damage activates the GST enzyme, which levels are raised in patients with bipolar disorder with a longer disease evolution, indicating that a compensatory mechanism is implicated. This results point to the importance of DNA damage in the pathophysiology of bipolar disorder, which is possibly mediated by routes activated by oxidative stress.

Evidências sugerem o envolvimento de mecanismos de resiliência celular, estresse e de alterações epigenéticas na patofisiologia dos transtornos de humor, como o transtorno bipolar (TB) e o transtorno depressivo maior. Os estudos apresentados nesta tese tiveram como objetivo explorar esses mecanismos de forma translacional, partindo da avaliação da morte e sobrevivência celular até a correlação dos achados com a resposta ao tratamento. O primeiro capítulo se propôs a revisar dados da literatura com relação à progressão do TB, os quais apontam para uma série de alterações biológicas envolvendo resiliência celular em pacientes com diferentes estágios do transtorno. O segundo capítulo teve como objetivo avaliar parâmetros de morte celular em pacientes com TB, onde um aumento na frequência de células em apoptose inicial foi detectado em comparação a controles. Em seguida, considerando os efeitos potenciais dos glicocorticóides na indução de apoptose, o terceiro capítulo avaliou a atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) em pacientes com TB, seus irmãos e em controles saudáveis, além de mecanismos moleculares associados ao eixo. Nossos resultados sugerem uma disfunção do eixo HPA em pacientes associada a uma hiporresponsividade do receptor de glicocorticóide, maiores níveis da proteína ligante de FK506 de 51 kDa (FKBP51) e um aumento da metilação do gene FKBP5. Nós ainda observamos que os pacientes com maior número de episódios apresentaram uma disfunção do eixo mais pronunciada do que aqueles em estágio inicial. No quarto e último capítulo nós realizamos um estudo para verificar os mecanismos moleculares pelos quais o estresse pode induzir alterações epigenéticas envolvendo a metilação do DNA, onde descrevemos o efeito oposto das cochaperonas FKBP51 e FKBP52 sobre a fosforilação da enzima DNA metiltransferase 1 (DNMT1). Além disso, a redução da fosforilação da DNMT1 correlacionou-se com uma melhor resposta clínica ao tratamento em pacientes com transtorno depressivo maior. Em suma, os resultados desta tese sugerem que a resiliência celular, a resposta ao estresse e a metilação do DNA desempenham importantes papéis na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento de pacientes com transtornos de humor. Novos tratamentos com alvo em mecanismos epigenéticos, na modulação do receptor de glicocorticóide e no aumento da resiliência celular devem ser priorizados em estudos futuros. / Evidence suggests the involvement of cellular resilience mechanisms, stress, and of epigenetic alterations in the patophysiology of mood disorders, such as bipolar disorder (BD) and major depressive disorder. The studies presented in this thesis aimed at exploring these mechanisms in a translational fashion, going from the assessment of cellular death and survival to the correlation of findings with the response to treatment. The first chapter aimed at reviewing data from the literature regarding the progression of BD, which point to a series of biological alterations involving cellular resilience in patients at different stages of the disorder. The second chapter aimed at assessing cell death parameters in patients with BD, in which a higher frequency of cells in early apoptosis was detected when compared to controls. In addition, considering the potential effects of glucocorticoids in the induction of apoptosis, the third chapter assessed the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with BD, their siblings, and in healthy controls, in addition to the molecular mechanisms associated with the axis. Our results suggest a dysfunction of the HPA axis in patients associated with a hyporesponsiveness of the glucocorticoid receptor, increased FK506-binding protein of 51 kDa (FKBP51) levels, and increased methylation levels at the FKBP5 gene. We also noted that patients with a greater number of previous episodes presented a more pronounced dysfunction of the axis when compared to early-stage patients. In the fourth and last chapter we performed a study to verify the molecular mechanisms by which stress can induce epigenetic alterations involving DNA methylation, where we describe opposing effects of the cochaperones FKBP51 and FKBP52 on DNA methyltransferase 1 (DNMT1) phosphorylation. In addition, the reduction of DNMT1 phophorylation was correlated with a better clinical response to treatment in patients with major depressive disorder. In summary, the results of this thesis suggest that cellular resilience, response to stress and DNA methylation play key roles in the pathophysiology, progression and response to treatment in patients with mood disorders. Novel treatments targeting epigenetic mechanisms, the modulation of the glucocorticoid receptor, and enhancing cellular resilience should be prioritized in future studies.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000439544-Texto+Completo-0.pdf: 1258585 bytes, checksum: 19aa18ec90c3c36b13cb69c6788c4a18 (MD5) Previous issue date: 2012 / Bipolar Disorder (BD) is a complex, multifactorial and chronic psychiatic illness. It is characterized by alternating cycles of mania and depression, with periods of remission or euthymia. Several studies have suggested a direct interaction between nervous, endocrine and immune systems in the pathophysiology of BD. An immune activation, as evidenced by increased plasma levels of proinflammatory cytokines, has been frequently reported in BD. However, the majority of the studies have mainly investigated mania and depression phases, and very few studies have been developed with euthymic patients. In this study, we investigated cellular and molecular mechanisms potentially involved in the inflammatory process in BD, including various lymphocytes subtypes and intracelular pathways of lymphocyte activation. Twentyseven euthymic female subjects with BD type I and 24 age- and sex-matched controls were recruited in this study. Lymphocytes were isolated and stimulated in vitro to assess Th1/Th17/Th2 cytokines (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-17, IFN-ע and TNF-æ) and expression of mitogen-activated protein kinases (MAPKs). The expression of MAPKs (p-oERK and p38), lymphocyte subtypes and cytokines were assessed by flow cytometry. All cytokines assessed were found elevated in bipolar disorder compared with healthy controls. In particu-lar, it was evidenced a bias to a Th1 inflammatory profile in BD. Interestingly, we observed a significant reduction (-56%) of regulatory T cells (CD4+CD25+Foxp3+) and expansion (43%) of CD8+ regulatory T cells (CD8+CD28-) in BD. The lymphocytes of BD patients showed an significant increase in p-ERK in relation to p-p38, indicating lymphocyte activation. Our data suggest that multiple molecular and cellular mechanisms contribute to the immunological imbalance observed in BD. / O Transtorno Bipolar (TB) é uma doença psiquiátrica crônica, complexa e multifatorial, caracterizada por ciclos alternados de mania e depressão, intercalados com períodos de remissão ou eutimia. Diversos estudos vêm demonstrando associações entre sistema nervoso, endócrino e imunológico na patofisiologia do TB. Uma ativação imune, evidenciada por níveis plasmáticos aumentados de citocinas pró-inflamatórias, tem sido freqüentemente relatada no TB. No entanto, a maioria dos estudos refere-se principalmente às fases de mania e depressão, e poucos estudos foram desenvolvidos na fase de eutimía. Neste estudo, investigamos mecanismos celulares e moleculares potencialmente envolvidos no fenômeno inflamatório no TB, incluindo diversos subtipos linfocitários e vias intracelulares de ativação linfocitária. Vinte e sete pacientes mulheres com TB I eutímicos e 24 controles saudáveis pareados por sexo e idade foram recrutadas neste estudo. Os linfócitos foram isolados e estimulados in vitro para avaliar as citocinas Th1/Th17/Th2 (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-17, IFN-ע e TNF-æ) e expressão de proteínas cinases ativadas por mitógeno (MAPKs). A expressão das MAPKs (p-ERK e p-p38), subtipos linfocitários e citocinas foram avaliados por citometria de fluxo. Todas as citocinas avaliadas encontraram-se elevadas nos bipolares em comparação com controles sau-dáveis. Em particular, foi evidenciado um viés para um perfil Th1 (inflamatório) no TB I. Interessantemente, observamos uma redução significativa (-56%) de células T regulatórias (CD4+CD25+Foxp3+) e expansão (43%) de células T CD8+ regulatórias (CD8+CD28-) no TB. Os linfócitos dos pacientes bipolares apresentaram um aumento significativo de p-ERK em relação a p-p38, indicando uma ativação linfocitária. Concluindo, nossos dados sugerem que múltiplos mecanismos celulares e moleculares contribuem para um desequilíbrio imune observado no TB.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000449167-Texto+Completo-0.pdf: 7073688 bytes, checksum: 13ee832fb2876ff096e89bb359eef9f8 (MD5) Previous issue date: 2013 / Psychosocial stress has important role in activating endocrine, immune and central nervous systems. Stress exacerbates many chronic inflammatory conditions and is an important risk factor for several mood disorders. Early exposure to stress can be even more detrimental as it may lead to alterations in stress reactivity/responsivity later in life. Several studies have shown important neuroimmune changes associated with the pathophysiology of mood disorders. Previous studies from our group and others reported a pro‐inflammatory profile and increased cellular activation in patients with bipolar disorder (BD). The objectives of the thesis are: 1) to analyze the stress effects on development using animal model of early life stress (maternal separation); 2) to analyze the neuroimmunendocrine responses to acute stress exposure (Trier Social Stress Test) in BD patients. Data presented here suggests that early life stress results in immune activation, characterized by increased pro‐inflammatory serum levels (specifically IL1‐β). As a consequence of this inflammation, a reduction of parvalbumin containing interneurons, substantial for serotonergic branches development, was also observed. Peripheral inflammation is a biological marker of neuronal damage observed, as interleukin‐10 (IL‐10, main anti‐inflammatory cytokine) central administration overturned the neuronal damages as well as peripheral inflammation per se. In the second study, patients with BD showed blunted sympathetic and neuroendocrine (cortisol) stress responses following acute stress compared to healthy controls. Basal data corroborates the presence of increased cellular activation in BD patients as observed by reduced T regulatory (Treg) cells, increased activated T cells (CD4+CD25+) as well as increased intracellular signaling through increased ERK1/2 and NF‐κB phosphorylation. Furthermore, an inability in reducing immune activation in response to stress was observed as increased percentage of activated T cells and concomitantly reduction in regulatory T cells in BD patients. Such inability in controlling immune response after stress exposure may be explained not only by reduced cortisol levels but also by reduced glucocorticoid sensitivity observed in BD patients. Given that, we conclude that BD patients have important HPA axis alterations that may lead to reduced endocrine reactivity to stress as well as inability to duly modulate immune responses. / O estresse psicossocial é um importante mecanismo de ativação dos sistemas nervoso, endócrino e imune muitas vezes levando à exacerbação de diversas doenças inflamatórias crônicas, assim como é um fator de risco importante para diversos transtornos de humor. A exposição ao estresse pode ser mais danosa quando esta ocorre cedo no desenvolvimento e pode resultar em alterações na reatividade/responsividade ao estresse na vida adulta. Diversos estudos vêm demonstrando alterações neuroimunoendócrinas importantes na patofisiologia dos transtornos de humor. Estudos prévios do nosso grupo e outros têm observado um perfil pró‐inflamatório periférico e uma maior ativação linfocitária em pacientes com transtorno bipolar (TB). Os objetivos da tese são: 1) analisar os efeitos do estresse no desenvolvimento através do protocolo de separação materna em modelo animal; 2) analisar parâmetros neuroimunoendócrinos em resposta ao estresse em pacientes com TB tipo 1 eutímicos, utilizando‐se um protocolo de estresse laboratorial, o Trier Social Stress Test (TSST). Dados do presente trabalho demonstram que a exposição ao estresse na infância (em modelo animal) resulta em ativação imune, caracterizada por aumento nos níveis plasmáticos de citocinas pró‐inflamatórias (interleucina 1‐β) perifericamente. Uma possível consequência dessa ativação imune é a perda de neurônios contendo parvalbumina, importantes para o desenvolvimento de comunicação serotoninérgica.A inflamação periférica serviu como marcador para os danos neuronais observados, pois quando houve a administração de interleucina‐10 (IL‐10, principal citocina anti‐inflamatória) foi possível reverter os danos neuronais e a inflamação periférica. Neste trabalho, os pacientes com TB apresentaram respostas simpáticas e neuroendócrinas (cortisol) muito reduzidas após o estresse agudo quando comparados aos controles saudáveis. Ao nível basal, os pacientes com TB apresentaram uma redução na porcentagem de células T regulatórias (Treg), aumento na porcentagem das células T ativadas (CD4+CD25+) e aumento na sinalização celular através de uma maior fosforilação de ERK1/2 e NF‐κB – corroborando para um estado de ativação celular. Além disso, observamos uma incapacidade em reduzir a ativação imune em resposta ao estresse, caracterizada pelo aumento ainda maior na porcentagem de células T ativadas e concomitante redução nas células Treg em pacientes TB. Tal incapacidade em controlar a resposta imune ao estresse pode ser explicada não apenas pelos baixos níveis de cortisol secretado, mas também a uma maior insensibilidade aos glicocorticoides no TB. Concluímos que os indivíduos com TB possuem alterações no eixo HPA que resultam em reduzida reatividade endócrina ao estresse assim como incapacidade de modular corretamente as respostas imunes.

As neurotrofinas têm sido relacionadas com inúmeros aspectos fisiológigos incluindo neuritogênese, neurogênese e potenciação sináptica tanto em neurônios imaturos como pós-natais. Da mesma forma, estas substâncias tem sido implicadas como potencialmente envolvidas em transtornos neurológicos e psiquiátricos, entre os quais os chamados transtornos afetivos e, em nosso caso, especificamente, o Transtorno de Humor Bipolar (THB). Este estudo é o primeiro experimento que avalia os níveis da Neurotrofina-3 (NT-3) em pacientes com THB e no modelo animal de mania. E segue a linha de pesquisa das alterações fisiopatológicas no THB do grupo de investigação do Laboratório de Psiquiatria Experimental, coordenada pelo Prof. Dr. Flávio Kapczinski, do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Para avaliarmos as possíveis alterações dos níveis de NT-3 em pacientes, coletamos sangue destes em estado maníaco, deprimido e eutímico e comparamos com controles hígidos para doença neurológica e psiquiátrica e história familiar de doença neurológica e psiquiátrica. Para o modelo animal utilizamos o modelo desenvolvido pelo Dr. Benicio Frey (nosso grupo), valendo-se da D-ANF como indutor de mania. Neste modelo testamos tanto o uso preventivo como reversivo de Li e VPT sobre o NT-3, comparando com Solução Salina e ANF.

Uma possível disfunção nos processos intracelulares de transdução de sinais pode estar implicada na fisiopatologia do transtorno bipolar (Soares and Mallinger 2000). Particularmente, a via intracelular do fosfoinositol (PI) pode ser um sitio de disfunção (Soares et al 1997b). Plaquetas, células periféricas, e amostras de cérebro pós-mortem têm sido utilizados como modelos em estudos prévios com o objetivo de investigar esta hipótese. Os achados que emergem destes estudos são consistentes com a hipótese de uma hiperatividade na via do PI na fase maníaca, que pode estar relacionada com a fase do transtorno. Nesta tese de doutoramento está descrita uma série de estudos preliminares que utilizaram um modelo plaquetário para estudar alterações da via do PI em pacientes com transtorno afetivo bipolar, e também em relação ao mecanismo de ação do carbonato de lítio. Utilizando um método para quantificação de fosfoinositois em membrana plaquetária desenvolvido pelo Professor Alan Mallinger e colaboradores na Universidade de Pittsburgh, o passo inicial envolveu o estudo da reprodutibilidade teste/reteste do mesmo, que foi documentada como estando dentro de limites aceitáveis (Soares et al 1999a). Subseqüentemente, conduzimos um estudo preliminar em pacientes bipolares já tratados com monoterapia com o lítio (Soares et al 1999b). Nestes pacientes, alem de estudarmos os níveis de fosfolipídios de membrana comparados com voluntários normais, também estudamos, em colaboração com o Professor Husseini Manji e colaboradores do National Institute of Mental Health (NIMH), EUA, os níveis de subespécies especificas de PKC em plaquetas de pacientes bipolares (Soares et al 2000a). Nossos achados principais destes estudos colaborativos sugerem uma redução dos níveis plaquetários de PIP2, concomitantemente com redução seletiva de subespécies especificas de PKC. Como um passo adicional, também estudamos os níveis de fosfoinositois de membrana em indivíduos bipolares na fase depressiva, quando não medicados, que estavam significativamente elevados comparados com voluntários normais (Soares et al 2001). Por último, conduzimos um ensaio clinico aberto com carbonato de lítio em doses terapêuticas em um grupo pequeno de pacientes bipolares, que sugeriu uma diminuição significativa dos níveis de PIP2 após o tratamento (Soares et al 2000b). Estes estudos documentam uma disfunção na via do PI em plaquetas de pacientes bipolares, possivelmente modulada pelo tratamento com o lítio, sugerindo o envolvimento desta via na fisiopatologia do transtorno e no mecanismo de ação do lítio. não se sabe se tais alterações plaquetárias refletem o que se passa nesta via em neurônios humanos in vivo, o que constitui uma limitação importante, em potencial, desta abordagem. No entanto, na falta de metodologia de neuroimagem que permita o estudo destas vias no cérebro de pacientes vivos, o modelo periférico plaquetário é de valia para se começar a fazer inferências sobre o funcionamento desta via em pacientes bipolares. Estudos futuros com amostras maiores de pacientes que possam segui-los em fases diferentes do transtorno e tentar determinar correlações entre alterações nesta via produzidas pelo lítio e os efeitos terapêuticos desta medicação serão de grande valia.

Introdução: Diversas anormalidades neuroquímicas têm sido relatadas no Transtorno Bipolar (TB), mas os verdadeiros mecanismos envolvidos na fisiopatologia do TB permanecem a ser elucidados. A técnica de espectroscopia por ressonância magnética (1H-MRS) permite a mensuração de certos neurometabólitos no cérebro humano in vivo. Nós utilizamos a 1H-MRS para investigar o N-acetil-L-aspartato (NAA), compostos de colina (Cho), creatina/fosfocreatina (Cr) e o myoinositol (Ino) no córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) em indivíduos bipolares durante episódio maníaco/misto. Métodos: Dez pacientes bipolares (9 maníacos, 1 misto), diagnosticados através de uma entrevista clínica semi-estruturada (SCID), e 10 voluntários normais pareados por sexo e idade foram estudados. Os neurometabólitos foram mensurados através de voxels de 8cm3 localizados no CPFDL direito e esquerdo para aquisição da 1H-MRS de 1.5T. Imagens de ressonância magnética anatômica ponderadas em T1 e T2 foram obtidas para excluir quaisquer anormalidades neuroanatômicas. Resultados: Não foram encontradas diferenças significativas para NAA, Cho, Cr, Ino, NAA/Cr, Cho/Cr, ou Ino/Cr entre pacientes e controles. Pacientes maníacos/mistos apresentaram níveis significativamente aumentados de myoinositol no CPFDL esquerdo em relação ao CPFDL direito (p = 0,044). Conclusões: Elevação do myoinositol no CPFDL esquerdo em pacientes bipolares durante mania aguda pode representar uma disfunção na via de sinalização do fosfatidilinositol. Estudos longitudinais com maior amostra avaliando o pré e pós-tratamento são necessários para melhor esclarecer este tema.

As neurotrofinas têm sido relacionadas com inúmeros aspectos fisiológigos incluindo neuritogênese, neurogênese e potenciação sináptica tanto em neurônios imaturos como pós-natais. Da mesma forma, estas substâncias tem sido implicadas como potencialmente envolvidas em transtornos neurológicos e psiquiátricos, entre os quais os chamados transtornos afetivos e, em nosso caso, especificamente, o Transtorno de Humor Bipolar (THB). Este estudo é o primeiro experimento que avalia os níveis da Neurotrofina-3 (NT-3) em pacientes com THB e no modelo animal de mania. E segue a linha de pesquisa das alterações fisiopatológicas no THB do grupo de investigação do Laboratório de Psiquiatria Experimental, coordenada pelo Prof. Dr. Flávio Kapczinski, do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Para avaliarmos as possíveis alterações dos níveis de NT-3 em pacientes, coletamos sangue destes em estado maníaco, deprimido e eutímico e comparamos com controles hígidos para doença neurológica e psiquiátrica e história familiar de doença neurológica e psiquiátrica. Para o modelo animal utilizamos o modelo desenvolvido pelo Dr. Benicio Frey (nosso grupo), valendo-se da D-ANF como indutor de mania. Neste modelo testamos tanto o uso preventivo como reversivo de Li e VPT sobre o NT-3, comparando com Solução Salina e ANF.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma doença crônica, caracterizada pela alternância de episódios de mania ou de episódios de mania e depressão. Como transtorno psiquiátrico, o TB repercute na vida do indivíduo nos aspectos social, laboral e familiar e traz consigo uma gama de preconceitos que se tornam entraves para a vida e o tratamento. Ao longo da vida, o portador de TB está sujeito a graves perdas nos aspectos funcionais. Estudos sugerem que a preocupação com estigma prediz maiores dificuldades na interação social. A fim de evitar a discriminação e a rejeição, pessoas com doença mental reduzem sua interação social a pessoas também estigmatizadas ou que os conheçam e aceitem, como por exemplo, familiares. Este trabalho trata da avaliação da associação entre a percepção do estigma e a funcionalidade em uma amostra de pacientes bipolares. Foram coletados os dados de 60 pacientes bipolares do tipo I ou tipo II, em acompanhamento no programa de tratamento do transtorno de humor bipolar (PROTAHBI) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre a fim de verificar a percepção do estigma por parte dos pacientes, corrigindo por escores de funcionalidade, sintomas depressivos e sintomas de euforia. Foram aplicadas quatro escalas de avaliação (inventário de avaliação do estigma e discriminação social, FAST-funcionalidade nos domínios de autonomia, laboral, cognição, finanças, interação social e lazer- Hamilton -para sintomas depressivos -e YMRS- para sintomas maníacos). O objetivo primordial da avaliação é prestar atenção mais individualizada aos pacientes com TB, considerando suas crenças e percepções e a forma como estas dificultam o retorno do paciente a um modo de vida mais saudável.

O Transtorno do Humor Bipolar (THB) é um transtorno psiquiátrico grave e altamente incapacitante, sendo sua progressão associada a grandes prejuízos cognitivos aparentemente irreversíveis. Evidências sugerem que o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) tem um importante papel na neuroprogressão do THB, visto que seus níveis séricos encontram-se diminuídos em pacientes com múltiplos episódios em comparação com aqueles que tiveram apenas um episódio maníaco. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a memória e os níveis de BDNF em um modelo animal de mania induzido por D-anfetamina (AMPH), em estágios precoce e tardio do THB. Para isso, ratos Wistar machos adultos foram divididos em grupos precoce (salina ou AMPH 2mg/kg i.p. por 7 dias) e tardio (salina ou AMPH 2mg/kg i.p. por 35 dias). Nos grupos tardios, as injeções ocorreram 5 vezes por 7 dias seguidos intercalados por 7 dias sem injeção. Uma semana após a última injeção, os ratos foram submetidos aos testes de habituação ao campo aberto ou esquiva inibitória passiva e, após, procedeu-se com a eutanásia e isolamento do hipocampo, córtex pré-frontal e região da amígdala. Os níveis de mRNA de BDNF foram dosados por PCR quantitativo em tempo real e os seus níveis protéicos foram dosados por ELISA sanduíche. A AMPH prejudicou a memória de habituação tanto no tratamento precoce quanto no tardio, sendo mais prejudicial no tratamento tardio (p<0,05). Este prejuízo foi acompanhado de uma redução nos níveis protéicos de BDNF no hipocampo e um aumento nos níveis de mRNA de BDNF no córtex pré-frontal. Na esquiva inibitória, todos os grupos (salina e AMPH, precoce e tardio) aprenderam o estímulo aversivo, porém a AMPH diminuiu significativamente o tempo de descida da plataforma dos ratos em comparação à salina. Não houve diferenças entre os grupos precoce e tardio, embora os ratos do grupo AMPH tardio apresentaram uma redução nos níveis protéicos de BDNF no córtex pré-frontal e um aumento nos níveis de mRNA de BDNF no hipocampo em comparação com o grupo AMPH precoce. Esses resultados sugerem que os prejuízos cognitivos observados com a progressão do THB podem estar associados a alterações nos níveis de BDNF no hipocampo e córtex pré-frontal. / Bipolar disorder (BD) is a severe and highly disabling psychiatric disorder whose progression has been associated with apparently irreversible cognitive impairments. Evidences suggest that brain-derived neurotrophic fator (BDNF) plays an importante role in BD neuroprogression, as its serum levels are reduced in patients who had multiple mood episodes in comparison to those with only episode. The objective of the present study was to evaluate memory and BDNF levels in an amphetamine (AMPH)-induced animal model of mania, in early and late stages of BD. In order to do that, adult male Wistar rats were divided into early groups (saline or AMPH 2mg/kg ip for 7 days) and late groups (saline or AMPH 2 mg/kg for 35 days). In the late groups, animals were injected for 7 days straight followed by 7 days without any injection, being this protocol repeated 5 times. One week after the last injection, rats were submitted to the open-field habituation test or passive inhibitory avoidance test. Right after that, the rats were killed and the hippocampus, prefrontal cortex, and amygdala region were isolated. BDNF mRNA levels were measured by quantitative Real Time PCR, and protein levels were measured by sandwich ELISA. AMPH impaired habituation memory both in early and late treatments, but memory was worse in the late group. This impairment was accompanied by a reduction of BDNF protein levels in hippocampus and an increase of BDNF mRNA levels in prefrontal cortex of late AMPH-treated rats. In the inhibitory avoidance, on the other hand, all groups (saline and AMPH, early and late) showed significant differences in latency to step-down between training and test trials, which show that even AMPH-treated rats have managed to learn the aversive stimulus. However, AMPH has significantly decreased the latency to step-down in the test when comparing to Sal-treated rats, which suggests an AMPH-induced impairment in this memory task. No difference in behavior was observed between late and early treatments for this test, although late AMPH-treated rats presented a reduction of BDNF protein levels in prefrontal cortex and an increase of BDNF mRNA levels in hippocampus in comparison to early AMPH-treated rats. These results suggest that the cognitive impairment in BD may be associated with alterations in BDNF levels in hippocampus and prefrontal cortex.