Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para a obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Estudos demonstraram que a exposição a um ambiente adverso no início da vida pode estar relacionado à vulnerabilidade para o desenvolvimento posterior do transtorno depressivo maior (TDM). A privação materna (PM) induz mudanças comportamentais e afeta os circuitos cerebrais que podem estar associados à fisiopatologia do TDM. Assim, este estudo teve como objetivo investigar os papéis que a micróglia, os astrócitos e a indoleamina 2, 3-dioxigenase (IDO) desempenham em diferentes períodos do desenvolvimento seguido da PM no ínicio da vida. Os tempos de imobilidade no teste de nado forçado (TNF) foram avaliados nos dias pós-natais (PND) 20, 30, 40 e 60. A técnica de imuno-histoquímica foi utilizada no PND 10, 20, 30, 40 e 60 para investigar alterações induzidas pelo PM no hipocampo através da proteína glial fribrilar ácida (GFAP), um marcador de astrócito, e da molécula adaptadora ligante de cálcio ionizado-1 (Iba-1), um marcador de microglia. Além disso, nos mesmos PND, utilizou- se RT-PCR em tempo real para investigar alterações induzidas pela PM na expressão de GFAP, IDO e AIF-1, um marcador de microglia, no do córtex frontal (CF) e no hipocampo. Os resultados demonstraram que não houve alteração nos tempos de imobilidade nos PND 20, 30 ou 40. No entanto, no PND 60, os ratos submetidos à PM exibiram um comportamento depressivo como demonstrado pelo aumento no tempo de imobilidade. Os níveis de células imunopositivas de GFAP não mudaram nos PND 10 ou 30. No PND 20, os níveis de células imunopositivas de GFAP diminuíram em ratos submetidos à PM. Foi observado um aumento na expressão de células imunopositivas de GFAP nos PND 40 e 60 em ratos privados de mãe. Verificou-se que os níveis de Iba-1 aumentaram em PND 10, 20 e 30. Não houve alteração nos níveis de células imunopositivas para Iba-1 nos PND 40 ou 60. A expressão de IDO foi reduzida no hipocampo no PND 10, e elevada no CF no PND 60 após a PM. A expressão de GFAP por RT-PCR diminuiu no CF no PND 10, e verificou-se que aumentou no hipocampo no PND 60 nos ratos privados de mãe. A expressão de AIF-1 aumentou no CF nos PND 20 e 60 após a PM. Em conclusão, os resultados sugerem que o estresse no início da vida induz alterações negativas no desenvolvimento de ratos, evidenciado por comportamento depressivo na vida adulta. Além disso, a PM aumentou a ativação microglial nas fases precoces e tardias do desenvolvimento. Os níveis de GFAP e IDO diminuíram nos estágios iniciais, mas foram aumentados em períodos tardios. Esses achados sugerem que a PM pode afetar diferencialmente a expressão da enzima IDO, além das células astrocitárias e microgliais. O início de um estado inflamatório a partir de células cerebrais pode estar associado à ativação da via da quinurenina, através da expressão alterada de IDO, e ao desenvolvimento do comportamento depressivo na idade adulta.

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, como requisito parcial para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / Modelos animais são importantes ferramentas para a investigação da fisiopatologia, de transtornos psiquiátricos, tais com o transtorno depressivo maior (TDM), assim como estudar os efeitos de fármacos antidepressivos. Embora a fisiopatologia do TDM ainda não esteja esclarecida o estresse oxidativo é apontado com um importante fator. Cerca de 50% dos pacientes com TDM não melhoram com os antidepressivos disponíveis. Assim, é importante a investigação de novas estratégias terapêuticas. Deste modo, este estudo teve como objetivo investigar novas estratégias com potencial antidepressivo usando o ômega-3, o ácido fólico, a N-acetilcisteína (NAC), a cetamina e a minociclina para prevenir ou reverter alterações comportamentais e cerebrais induzidas pelo estresse no início da vida ou tardio. Para induzir o estresse no início da vida ratos Wistar foram privados dos cuidados maternos durante os 10 primeiros dias de vida. Para induzir o estresse tardio ratos Wistar foram submetidos ao modelo de estresse crônico moderado (ECM) por 40 dias. Para prevenir os efeitos do estresse o tratamento foi feito via oral por 20 dias com ômega-3 (0,72 g/kg), ácido fólico (50 mg/kg) e NAC (20 mg/kg). Para reverter os efeitos do estresse o tratamento foi feito via intraperiotoneal com uma única dose de cetamina (15 mg/kg), e por 15 dias com minociclina (25 mg/kg) e amitriptilina (10 mg/kg). Após foi realizado o teste do nado forçado e analisado parâmetros de estresse oxidativo no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo, amígdala e núcleo accumbens. O tratamento com cetamina, minociclina, amitriptilina, ômega-3 e ácido fólico foram capazes de exercer efeitos antidepressivos no teste do nado forçado. Porém, esses efeitos antidepressivos foram dependentes do modelo de estresse pelos quais os animais foram expostos. Em determinadas regiões cerebrais algumas estratégias de tratamento apresentaram um efeito pró-oxidante. Porém, a maioria das estratégias usadas nesse estudo exerceram efeitos antioxidantes, como relatado pela diminuição do dano em proteínas, lipídeos, concentração de nitrito/nitrato e da atividade da mieloperoxidase (MPO). Além disso, um aumento da atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) também foram evidentes após o tratamento com estratégias de prevenção e reversão. Em conclusão, os efeitos antidepressivos da cetamina, minociclina, ômega-3 e ácido fólico no presente estudo podem ser associados, pelo menos em parte, aos seus efeitos antioxidantes e neuroprotetores em animais submetidos ao estresse no início da vida ou tardio.

Tem sido postulado que os distúrbios psiquiátricos, incluindo a esquizofrenia, estão relacionados com uma redução da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Nos últimos anos um número crescente de estudos clínicos que avaliaram BDNF no sangue (soro ou plasma obtido do sangue, nesta tese também designado como “periférico”) de indivíduos com esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior foram publicados. Nossos objetivos nesta tese foram verificar se o BDNF periférico está diminuído na esquizofrenia em conjunto com as sintomatologias positiva e negativa, e se aumenta posteriormente no decurso de um tratamento com antipsicóticos. Para isso, realizamos duas metanálises distintas de BDNF periférico em esquizofrenia, incluindo um total de 41 estudos e mais de 7.000 participantes. Níveis periféricos de BDNF no soro e no plasma estão moderadamente reduzidos em pessoas com esquizofrenia quando comparados com controles saudáveis a partir do primeiro episódio psicótico, e esta diminuição é acentuada com a progressão da doença. Além disso, a diminuição do BDNF periférico não se correlaciona com a gravidade dos sintomas positivos e negativos No plasma, mas não no soro, os níveis periféricos de BDNF são sempre aumentados após o tratamento com antipsicóticos, independentemente da resposta do paciente ao medicamento. Depois, queríamos verificar a especificidade dos níveis de BDNF no soro e plasma nos transtornos psiquiátricos maiores. Para isso, foi realizada uma metanálise comparativa de 99 estudos de BDNF no soro e plasma na esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, e verificamos que os níveis periféricos de BDNF estão igualmente reduzidos em todas essas condições, mas que ele retorna ao normal durante a fase de remissão de transtorno bipolar e transtorno depressivo maior. Em conclusão, há evidências de que a esquizofrenia está relacionada com níveis alterados de BDNF periférico. Se estes níveis de BDNF estão causalmente relacionados com o desenvolvimento da esquizofrenia ou se eles são apenas um epifenômeno nesta patologia ainda precisa ser determinado. Além disso, os níveis de BDNF no soro e plasma são inespecíficos para a esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, mas podem ser considerados um biomarcador de atividade de doença nessas condições. / It has been postulated that psychiatric disorders, including schizophrenia, are related with a lower expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). In the last few years an increasing number of clinical studies assessing BDNF in serum and plasma of subjects with schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder have been published. The aims in this thesis were to verify if peripheral BDNF is decreased in SZ in tandem with positive and negative symptomatology, and if it increases subsequently in the course of antipsychotic treatment. For this, we conducted two distinct meta-analyses of peripheral BDNF in SZ including a total of 41 studies and more than 7,000 participants. Peripheral BDNF levels in serum and plasma are moderately reduced in persons with SZ when compared to controls following the first episode of psychosis, and this decrease is accentuated with the progression of the disorder. Mostly notably, the extent peripheral BDNF level decrease does not correlate with the severity of positive and negative symptoms. In plasma, but not serum, peripheral BDNF levels are always increased after antipsychotic treatment irrespective of the patient’s response to the medication After, we wanted to verify the specificity of serum and plasma BDNF levels in major psychiatric disorders. For this, we conducted a comparative meta-analysis of 99 studies of serum and plasma BDNF in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder, and verified that peripheral BDNF levels are equally reduced in all these conditions, but that it returns to normal during the remission phase of bipolar disorder and major depressive disorder. In conclusion, there is compelling evidence that SZ is related to altered levels of peripheral BDNF. Whether these BDNF levels are causally related to the development of SZ or if they are merely a pathology epiphenomenon remains to be seen. In addition, serum and plasma BDNF levels are unspecific for schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder, but can be considered a biomarker of disease activity in these conditions.

Introdução: O exercício físico vem sendo amplamente estudado como uma opção terapêutica para o tratamento do transtorno depressivo maior, já podendo ser considerado eficaz em depressões de intensidades leve à moderada. Entretanto, não se conhecem os efeitos do exercício físico na QV de pacientes deprimidos, bem como nenhum estudo avaliou a eficácia do exercício físico como um tratamento complementar para pacientes internados com transtorno depressivo maior grave. Objetivos: Este estudo tem os objetivos de: 1) revisar a literatura referente a exercício físico, depressão e qualidade de vida de forma sistemática; 2) estudar a eficácia do exercício físico como um tratamento complementar em pacientes internados com depressão grave, bem como avaliar os efeitos do exercício na Qualidade de Vida desta população (QV). Método: Foi realizada uma revisão sistemática, na qual se realizou uma ampla busca na literatura, por artigos na língua inglesa, através das bases PubMed, psycINFO e Sportdiscuss, combinando de diversas formas os termos “Major Depression, Mood Depression, Depressive Disorder, Depression, Exercise, Physical Activity, Quality of Life. Também foi realizado um ensaio clínico randomizado, “add-on” no qual o grupo controle (tratamento usual) foi comparado a um grupo exercício (tratamento usual + exercício físico). Os pacientes do grupo exercício se exercitaram com uma “dose” de 16,5 kcal/kg/semana de exercícios aeróbicos (esteira rolante, bicicleta ergométrica e/ou transport), dividida em três sessões semanais durante todo o tempo de internação. Resultados: Baseado em nossa revisão sistemática, o exercício físico parece melhorar a qualidade de vida de pacientes deprimidos, principalmente no que se refere ao domínio físico e psicológico, entretanto, devido à heterogeneidade dos estudos e instrumentos não é possível se conhecer o tamanho de efeito antidepressivo do exercício, sendo necessários mais estudos. Segundo os resultados do ensaio clínico, não há uma diferença significativa nos escores da Hamilton na segunda semana entre o grupo exercício comparado ao grupo controle (Média [D.P] = 8,2 [5,96] X 11,18 [5,03], p = 0,192). Entretanto, há uma redução significativa nos escores da Hamilton dos pacientes do grupo exercício comparada aos pacientes do grupo controle na alta (Média [D.P] = 5,93 [4,46] X 9,45 [3,56], p = 0,041). Em relação à QV, não há diferença significativa entre os grupos na segunda semana nos domínios físico (Média [D.P] = 56,98 [8,96] X 54,54 [9,18], p = 0,511) e psicológico (Média [D.P] = 50,88 [13,88] X 42,04 [12,42], p = 0,106). Entretanto, há uma diferença significativa na alta no domínio psicológico (Média [D.P] = 55,88 [9,92] v 41,66 [13,04], p = 0,004) e uma tendência, mas sem significância estatística, no domínio físico (Média [D.P] = 58,80 [9,14] X 52,12 [8,70], p = 0,07). Conclusões: Nossos resultados sugerem que o exercício físico pode melhorar a QV de pacientes deprimidos. Entretanto, mais estudos são necessários a fim de se conhecer o real tamanho de efeito, bem como outras variáveis moderadoras (tipo de exercício, intensidade e volume) do exercício para a melhora da qualidade de vida de pacientes deprimidos. E ainda, baseado em nosso ensaio clinico, o exercício aparece como uma estratégia complementar no tratamento de pacientes internados com depressão grave. / Introduction: Physical exercise has been widely studied as a therapeutic option for treatment of major depressive disorder, since it could be considered effective in depression as mild to moderate. However, we do not know the effects of exercise on QOL in depressed patients, and no study has evaluated the effectiveness of exercise as a complementary treatment for inpatients with severe major depressive disorder. Objectives: This study has the following objectives: 1) review the literature regarding exercise, depression and quality of life in a systematic manner, 2) study the effectiveness of exercise as an adjunctive treatment in the treatment of patients hospitalized with severe depression, as well as evaluating the effects of exercise on quality of life in this population (QOL). Methods: We performed a systematic review, in which he conducted extensive literature search of articles in English, through the bases PubMed, PsycINFO and Sportdiscuss, combining various forms of the words "Major Depression, Mood Depression, Depressive Disorder, Depression, Exercise, Physical Activity, Quality of Life. It was performed a randomized clinical trial, "add-on" in which the control group (usual care) was compared to an exercise group (usual care + Exercise). Patients in the exercise group exercised with a "dose" of 16.5 kcal / kg / week of aerobic exercise (treadmill, stationary bike and / or transport), divided into three sessions a week throughout the duration of hospitalization. Results: Based on our systematic review, exercise seems to improve the quality of life of depressed patients, especially with regard to physical and psychological domains, however, due to the heterogeneity of the studies and instruments is not possible to know the effect size, so further studies are necessary. According to clinical trial data, there is a significant difference in scores of Hamilton in the second week of the exercise group compared with the control group (mean [SD] = 8.2 [5.96] x 11.18 [5.03], p = 0.192). However, there is a significant reduction in Hamilton scores of patients in the exercise group compared to control patients at discharge (mean [SD] = 5.93 [4.46] X 9.45 [3.56], p = 0.041). Regarding QOL, no significant difference between groups in the second week in physical (Mean [SD] = 56.98 [8.96] x 54.54 [9.18], p = 0.511) and psychological (Mean [SD] = 50.88 [13.88] x 42.04 [12.42], p = 0.106). However, there is a significant difference in the rise in the psychological domain (mean [SD] = 55.88 [9.92] v 41.66 [13.04], p = 0.004) and a trend but no statistical significance in the physical domain (Mean [SD] = 58.80 [9.14] x 52.12 [8.70], p = 0.07). Conclusion: Our results suggest that exercise can improve QOL in depressed patients. However, more studies are needed in order to know the real effect size moderators and other issues (exercise type, intensity and volume) to improve the quality of life of depressed patients. Based on our clinical trial, the exercise appears as a complementary strategy for treating patients hospitalized with severe depression.

Submitted by Felipe Lapenda (felipe.lapenda@ufpe.br) on 2015-03-03T13:28:02Z No. of bitstreams: 2 Dissertação Everton.pdf: 1722493 bytes, checksum: ebc735b6b2e917e61b5ffa6b9955b787 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-03T13:28:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação Everton.pdf: 1722493 bytes, checksum: ebc735b6b2e917e61b5ffa6b9955b787 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013 / Pró-reitoria para Assuntos de Pesquisa e Pós-Graduação / A capacidade discriminativa de cores tem sido utilizada como forma de avaliação da percepção de cores em condições neuropsiquiátricas. No presente estudo investigou-se a existência de possíveis alterações na percepção de cores em adultos com Transtorno Depressivo Maior, utilizando-se como parâmetros os limiares de discriminação para os eixos de confusão Protan, Deutan e Tritan, a área da elipse de MacAdam e sua elipticidade. O estudo contou com 23 voluntários, sendo 11 com depressão maior (Grupo Experimental) e 12 isentos de quaisquer patologias identificáveis (Grupo Controle). Todos os participantes foram submetidos aos testes de discriminação (Cambridge Colour Test v2.0), e arranjo de cores (Lanthony Desaturated Test D-15), a fim de que fossem mensuradas e comparadas as repostas de ambos os grupos. Os resultados apontaram diferenças significativas (entre grupos Controle e Experimental) na comparação dos limiares de discriminação dos eixos testados (p < 0,05), como também para as áreas das elipses testadas, ao longo do eixo Tritan (p < 0,05). Igualmente, os resultados apontaram diferenças significativas (entre grupos Controle, Depressão Leve e Depressão Moderada/Grave) na comparação dos mesmos limiares com post-hoc para os grupos Controle e Depressão Moderada/Grave estatisticamente significante (p < 0,05). Houve também diferença significante para as áreas das elipses, bem como para o post-hoc entre Grupos Controle e Depressão Moderada/Grave (p < 0,05). Finalmente, os eixos elípticos não demonstraram diferenças significantes para nenhuma das condições entre grupos. A presente pesquisa coaduna com a suposição de que o prejuízo para sensibilidade à cor pode apresentar-se como estado ou característica dos transtornos do humor, dada a conclusão do presente trabalho ao encontrar que pacientes com transtorno depressivo maior podem apresentar alterações na capacidade discriminativa de cores, quando comparados com voluntários saudáveis.

A depressão é o mais comum dos distúrbios afetivos. Afeta ao menos 10% da população idosa do Brasil. Nos idosos, alguns fatores ligados ao metabolismo parecem estar bastante relacionados a esse transtorno, como uma menor concentração de noradrenalina e serotonina (5-HT) e uma maior atividade da monoaminooxidase em relação a adultos jovens. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), principalmente a sertralina, são a primeira opção no tratamento da fase aguda e manutenção dos episódios depressivos em idosos. As plaquetas vêm sendo amplamente utilizadas como modelo para estudar na periferia alterações que ocorrem no sistema nervoso central. A 5-HT apesar de ser primordialmente expressa no cérebro, também pode ser encontrada em plaquetas. Este neurotransmissor está envolvido em inúmeros aspectos do funcionamento normal do cérebro desde a regulação do humor até a regulação hormonal. A deficiência nos níveis de 5-HT pode estar intimamente ligada a alguma anormalidade na atividade da glicogênio sintase quinase 3B(GSK3B). Esta enzima exerce funções no metabolismo celular que vão desde sobrevivência celular, metabolismo e processamento de proteínas, até processos cognitivos. A atividade da GSK3B é estreitamente regulada pela fosforilação. Fosforilação no sítio ser9 inativa a enzima, enquanto que a desfosforilação neste mesmo sítio ativa a enzima. Diversos estudos têm mostrado que a forma inativa da enzima exerce um efeito neuroprotetor. O objetivo do presente estudo foi verificar a influência do tratamento com sertralina, em pacientes idosos com diagnóstico de depressão maior, sobre a 5- HT e GSK3B após 3 e 12 meses de tratamento. A quantificação da 5-HT foi realizada por HPLC e da GSK3B plaquetária, pelos métodos de ELISA e blotting, que se revelaram equivalentes. Após um ano de tratamento encontramos uma diminuição da 5-HT plaquetária nos pacientes com depressão maior com relação aos níveis basais, bem como um aumento da forma total da enzima GSK3B (GSKT), uma diminuição da forma fosforilada (pGSK) e da razão entre pGSK e GSKT (rGSK). Quando comparados os níveis de GSK3B de pacientes tratados por um ano e controles, observamos uma maior expressão de GSKT em pacientes; enquanto a pGSK e rGSK se mostraram equivalentes. Pudemos observar, portanto, uma modulação da 5-HT e da GSK3B pelo uso de sertralina. Essa modulação pode indicar que a ação antidepressiva deste fármaco pode estar associada a essas vias de sinalização / Depression is the most common affective disorders. It affects at least 10% of the elderly population of Brazil. In the elderly, some factors related to metabolism appear to be closely related to this disorder, such as lower concentration of noradrenaline and serotonin (5-HT) and increased monoamine oxidase activity in relation to young adults. The selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), especially sertraline are the first choice in treating acute and maintenance of depressive episodes in the elderly. Platelets have been widely used as a model to study in peripheral changes that occur in Central Nervous System. Although 5-HT is primarily expressed in the brain, it can also be found in platelets. This neurotransmitter is involved in numerous aspects of normal brain function since the regulation of mood to the hormonal regulation. A deficiency in 5-HT levels may be closely related to an abnormality in glycogen synthase kinase 3B (GSK3B) activity. This enzyme plays several functions in cell metabolism, ranging from cell survival, metabolism and protein processing, to cognitive processes. The GSK3B activity is tightly regulated by phosphorylation. Phosphorylation on Ser9 site inactives the enzyme, whereas dephosphorylation in the same site actives the enzyme. Several studies have shown that the inactive form of the enzyme plays a neuroprotective effect. The objective of this study was to investigate the influence of sertraline in elderly patients diagnosed with major depression, on platelet 5-HT and GSK3B after 3 and 12 months of treatment. Quantification of 5-HT was performed by HPLC and GSK3B by ELISA and western blotting. The methods for platelet GSK3B determination showed to be equivalent. After one year of treatment we found a decrease of platelet 5-HT in patients with major depression relative to their baseline levels, as well as an increase in the total form of GSK3B enzyme (GSKT), a decrease in phosphorylated form (pGSK) and the ratio between pGSK and GSKT (rGSK). Comparing the levels of GSK3B of patients with one year of treatment and controls, we found a higher GSKT expression in patients; while pGSK and rGSK showed to be equivalent. Therefore we observed a modulation of 5-HT and GSK3B by sertraline. This modulation may indicate that the antidepressant action of this drug may be associated with these signaling pathways

Made available in DSpace on 2016-03-22T17:27:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SharonMFerreir.pdf: 2163870 bytes, checksum: d5e466194ea4c397ec8640eb900fa160 (MD5) Previous issue date: 2014-10-27 / % Major depressive disorder (MDD) is one of the most prevalent psychiatric disorders that affect approximately 17% of the population in a lifetime. Neurotrophins (NGF) are a group of structurally related proteins, which control the development and differentiation of nerve cells that play a role in cellular migration proliferation, differentiation and phenotypic maintenance central nervous system development. Thus, the role of NGF in neuronal plasticity and support, may suggests that these NGF plays an important action in the etiology and pathophysiology of suicide individuals. Therefore, the aim of this study was to evaluate serum levels of NGF in healthy and depressed person with and without suicide risk in a population-based sample of individuals. This study was performed 47 individuals with current depressive episode and suicide risk without a history of mania, and allocated to major depression and suicide risk groups. Two groups of 47 individuals each, were matched by sex and age: the active control group was composed of those with current depressive episode without risk of suicide; while the population control group included individuals with no history of affective disorder.This study was conducted by a questionnaire with demographic questions (gender, ethnicity, age and education level). After the diagnostic interview, a collection of blood from each individual was performed. Measurement of serum levels of NGF by ELISA. The comparison between the levels of NGF with the group of depressed individuals at risk for suicide without a depressed suicide risk and healthy control was performed by ANOVA with Bonferroni through post-hoc test.. NGF levels were significantly lower (p <0.001) in the groups with major depression and major depression with suicide risk (92.39 ± 41.21ng / mL and 100.99 ± 35.08ng / mL, 40 respectively) compared to the control group (149.81 ± 65.94 ng / ml). In conclusion, our study demonstrates that reducing the levels of NGF can be used as a marker TDM, compared with healthy individuals / O transtorno depressivo maior (TDM) é um dos distúrbios psiquiátricos de maior prevalência que acomete em aproximadamente 17% da população geral ao longo da vida. As neurotrofinas, dentre elas o fator de crescimento neural (NGF), são um grupo de proteínas relacionadas estruturalmente, as quais controlam o desenvolvimento e a diferenciação das células nervosas que desempenham um papel importante na proliferação celular, migração, diferenciação fenotípica e manutenção do sistema nervoso central em desenvolvimento. Devido ao importante papel das NGF na plasticidade e suporte neuronal, sugere-se que o NGF desempenha um importante papel na etiologia e fisiopatologia do suicídio. Portanto o objetivo deste estudo foi avaliar os níveis séricos de NGF em indivíduos saudáveis e deprimidos com e sem risco de suicídio de uma amostra de base populacional. O estudo envolveu 47 indivíduos para compor o grupo com depressão maior e risco de suicídio. Outros dois grupos, de 47 indivíduos cada, foram pareados por sexo e idade: o grupo controle ativo foi composto por aqueles que apresentaram episódio depressivo atual, sem risco de suicídio; enquanto o grupo controle populacional contemplou os indivíduos sem história de transtorno afetivo. O estudo foi realizado por um questionário com questões sociodemográficas (sexo, etnia, idade e escolaridade). Os níveis séricos de NGF foram analisados através da técnica de ELISA. A comparação entre os níveis de NGF com o grupo de indivíduos deprimidos com risco de suicídio, deprimidos sem risco de suicídio e controle populacional foi realizada por ANOVA, com post-hoc através do teste Bonferroni. Os níveis de NGF foram significativamente menores (p<0.001) nos grupos com depressão maior e depressão maior com risco de suicídio 38 (92.39±41.21ng/mL e 100.99±35.08ng/mL, respectivamente) quando comparados ao grupo controle (149.81±65.94ng/mL).Concluimos que a redução dos níveis de NGF podem ser utilizados como um marcador de estado em TDM, em comparação com os de indivíduos saudáveis

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma condição psiquiátrica que afeta 4,4% da população mundial, exibindo um substancial sofrimento pessoal, incapacidade e custos sociais, e estima-se que ele será a principal causa de incapacidade no mundo em 2030. O surgimento de novas ferramentas e modelos de pesquisa envolvendo o TDM irá auxiliar no entendimento desta doença. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi gerar uma coleção de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSCs) de um grupo de indivíduos com TDM. Foram coletadas amostras de células mononucleares (MNCs) de 66 indivíduos afetados, e geradas 6 linhagens de hiPSCs. Através de diversos testes de caracterização, a pluripotência destas células foi confirmada. Além disto, também foi padronizada a diferenciação destas hiPSCs em neurônios serotonérgicos. Neurônios derivados dessas hiPSCs poderão constituir material de estudo para outros grupos de pesquisa interessados no estudo da TDM, e ser utilizados em testes futuros para prever resposta a medicamentos. / Major Depressive Disorder (MDD) is a psychiatric condition that affects 4.4% of the world\'s population, exhibiting substantial personal suffering, disability and social costs, and is estimated to be the leading cause of disability in the world by 2030. Emergence of new tools and research models involving TDM will aid in the understanding of this disease. Thus, the objective of this work was to generate a collection of human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) from a group of individuals with MDD. Samples of mononuclear cells (MNCs) of 66 affected individuals were collected, and 6 lines of hiPSCs were generated. Through several characterization tests, the pluripotency of these cells was confirmed. In addition, the differentiation of these hiPSCs into serotonergic neurons was also standardized. Neurons derived from these hiPSCs could constitute study material for other research groups interested in the study of MDD, and be used in future tests to predict drug response.

Os Transtornos psiquiátricos acompanham a história da humanidade. Classificados em categorias distintas podemos observar que dentre todas as patologias que constituem os transtornos mentais e de comportamento, as doenças mais prevalentes são as doenças de Ansiedade e de Transtorno Depressivo Maior (TDM). Mesmo com muitos avanços nas neurociências, assim como na terapêutica (psicofarmacologia), ainda hoje a fisiopatologia e o desenvolvimento farmacológico são áreas que necessitam intenso estudo. Avanços recentes tem sugerido que drogas capazes de modular os sistemas glutamatérgico e purinérgico possuem potencial efeito neuromodulador, sendo promissores candidatos para o desenvolvimento de novas drogas com ação ansiolítica e/ou antidepressiva. Dessa maneira, o objetivo desta tese foi investigar o potencial efeito ansiolítico da guanosina (GUO) em modelos animais preditivos para o estudo da potencial atividade ansiolítica de novos compostos, assim como seu potencial efeito antidepressivo no modelo animal de depressão da Bulbectomia Olfatória Bilateral (OBX). Inicialmente, nossos resultados demonstram que a administração de GUO foi capaz de produzir um consistente efeito ansiolítico modulando os níveis de adenosina (ADO) e glutamato cerebral. Ainda, pela primeira vez, foi observado que a GUO per se promoveu uma diminuição da liberação de glutamato em preparações de sinaptosomas de hipocampo, um efeito dependente da ativação dos receptores A1 de ADO. Após a caracterização do potencial efeito ansiolítico da GUO, nosso objetivo foi avaliar o potencial efeito antidepressivo da GUO em um modelo animal com validade de face e de constructo, como o modelo da OBX. Contudo, após revisão da literatura em estudos que utilizaram o modelo da OBX, observou-se a necessidade de uma investigação a longo prazo, das principais alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela OBX. Nossos resultados, mostram pela primeira vez, que camundongos submetidos a OBX apresentaram simultaneamente alterações comportamentais e neuroquímicas transitórias e de longa duração. Ademais, as evidências indicam que o hipocampo possui alta susceptibilidade aos danos induzidos pela OBX, visto que uma sinaptotoxicidade transitória, acompanhada de um duradouro desequilíbrio redox e aumento da resposta inflamatória foram observados. Por fim, o tratamento crônico com GUO foi capaz de reverter a maioria das alterações identificadas previamente como duradouras nos parâmetros comportamentais e neuroquímicos no modelo da OBX. Considerando os resultados neuroquímicos obtidos pelos diferentes protocolos de tratamento realizados neste estudo, novas hipóteses de mecanismos de ação exercidos pela GUO foram apresentadas, e mecanismos já estabelecidos foram reproduzidos. Por fim, de uma maneira geral os dados apresentados nesta tese reforçam a hipótese do envolvimento do sistema purinérgico nos transtornos psiquiátricos, e sugerem que a GUO apresenta uma potencial ação terapêutica para o tratamento destas doenças, abrindo assim novas perspectivas para elucidação dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da ansiedade e TDM. / Psychiatric disorder had accompanied the course of human history. Mental and behavioral disorders are classified in different categories and among all different psychiatric disorders; anxiety and major depressive disorder (MDD) are the most prevalents. Despite the substantial advances in our knowledge on the neurobiological bases of both anxiety and MDD, as well as in the therapeutic area (psychopharmacology), even today, the pathophysiology of these disorders as well as pharmacological development are still under investigation. Recent advances have suggested that drugs able to modulate glutamatergic and purinergic systems present a potential neuromodulatory effect, and are promising candidates for the development of new drugs with both anxiolytic and antidepressant effects. Thus, the aim of this work was to investigate the potential guanosine (GUO) anxiolytic-like effects in predictive animal models largely used to elucidate anxiolytic properties of new compounds, as well as investigate the potential GUO antidepressant effect in Olfactory Bulbectomy (OBX) model of depression. Initially, our results demonstrate that acute GUO administration was able to induce a consistent anxiolytic-like effect, by modulating the adenosine and glutamate cerebrospinal levels. Here, for the first time, it was observed that GUO per se was able to decrease the glutamate release in hippocampal synaptosome. After characterizing the potential anxiolytic-like effect promoted by GUO, our second goal was to evaluate the potential GUO antidepressant-like effect in an animal model with recognized face and construct validity as the OBX model of depression. However, given the lack of studies in the literature considering the time course of the behavioral and neurochemical changes after the depressive-like behavior onset induced by OBX we firstly characterize some important features regarding the OBX model. Collectively, mice submitted to the OBX model of depression and followed up to 8 weeks simultaneously presented transient and long-lasting deleterious effects in behavioral and neurochemical parameters. The evidences pointed that hippocampus was the most affected brain structure, since a transient hippocampal-related synaptotoxicity, accompanied by a long-lasting hippocampal imbalance in redox and inflammatory homeostasis were observed. Additionally, the neurochemical effects seem to strengthen our behavioral findings. Finally, chronic GUO treatment, similarly to the classical tricyclic antidepressant imipramine, was able to improve the long-term behavioral phenotype impairment induced by OBX, specifically improving behavioral performances that require cognitive functions, accompanied by reversion of hippocampal redox imbalance parameters, as well as in peripheral and central anti-inflammatory IL-10 release. Thus, in present study, the pre-clinical evaluation of GUO as a potential drug for treatment of the most prevalent psychiatric disorders (anxiety and MDD) presented promising results. Furthermore, additional GUO mechanisms of action were evidenced and new perspectives were established. Thus, the data presented in this thesis support the hypothesis of the involvement of the purinergic system in mood disorders, and suggest that GUO has a potential therapeutic activity for the treatment of psychiatric disorders.

O objetivo do presente estudo foi avaliar preliminarmente a eficácia do grupo terapêutico de abordagem gestáltica no tratamento do Transtorno Depressivo Recorrente através da avaliação quantitativa dos sintomas depressivos, avaliação da qualidade de vida e adequação social. Foi um estudo aberto, exploratório, prospectivo, em pacientes que se encontravam em tratamento farmacológico para Transtorno Depressivo Recorrente, submetidos a dezesseis sessões de grupo terapêutico. Aplicou--se no início e no fim do tratamento: Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV: Transtorno do Eixo I, 17-item Hamilton Depression Rating Scale, Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey e Escala de Auto-Avaliação de Adequação Social. Sete pacientes terminaram as dezesseis semanas de tratamento. Observou-se melhora clínica em relação aos sintomas depressivos. Em relação à qualidade de vida, apresentaram melhora nos domínios da capacidade funcional; estado geral da saúde; saúde mental e dor. Perceberam-se inadequados em relação à adequação social, porém apresentaram indicadores clínicos de melhora após grupo terapêutico. Resultados sugerem que a participação no grupo terapêutico de abordagem gestáltica pode auxiliar na redução da sintomatologia depressiva, em certos domínios da qualidade de vida e em ganhos clínicos. Estudos com amostras maiores, com grupo controle e com melhor avaliação da adequação social e funcionalidade dos pacientes são necessários / The intention of this study was to make a preliminarily evaluation of the effectiveness of gestalt group therapy in the treatment of major depression through the quantitative assessment of the symptoms of depression and an assessment of quality of life and social functioning. The open study was of an exploratory nature and involved patients who were undergoing pharmacological treatment for major depression and who participated in sixteen gestalt group therapy sessions. The effectiveness of the therapeutic process was assessed by Structured Clinical Interviews at the beginning and at the end of treatment at which were applied the DSM-IV: Disorder Axis I, 17-item Hamilton Depression Rating Scale, Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey Scale and Self-Assessment of Social Adequacy. Seven patients completed the sixteen weeks of treatment. A clinical improvement in the depressive symptoms was observed. With regard to quality of life, the patients showed improvement in their physical functioning, general health, mental health and bodily pain. They considered themselves poorly adjusted to society and presented improved clinical indicators after group therapy. The results suggest that participation in gestalt group therapy can help reduce the symptoms of depression, improve some areas of quality of life and demonstrate clinical gains. Further studies with a larger sample, the use of a control group and improved assessment methods of social adequacy and functionality are needed