Resumo: De acordo com a Organização Mundial de Saúde em 2009, 9,27 milhões de novos casos de tuberculose ocorreram em 2007. Destes novos casos, 4,9% eram multidroga resistentes. Muitas pesquisas são realizadas na procura de novas drogas com atividade contra o bacilo da tuberculose, havendo então a necessidade de se entender os mecanismos de ação destes novos compostos. Este projeto objetivou propiciar ferramentas para compreender um pouco mais sobre os mecanismos de ação de novas drogas. Isolados clínicos de M. tuberculosis foram caracterizados quanto ao seu perfil de susceptibilidade aos fármacos do esquema terapêutico e foram determinadas as mutações responsáveis por estas resistências. Com os isolados caracterizados, foi construído um painel de M. tuberculosis. Pelo REMA, os isolados foram analisados quanto ao seu perfil de susceptibilidade aos fármacos (INH, RMP, STR e ETB) e avaliados quanto à presença de mutações nos genes de resistência (inhA, katG, ahpC, rpoβ, rpsL, rrs e embB) empregando a PCR-SSCP. Pelo REMA foram avaliados 80 isolados clínicos, sendo observada a resistência a INH em 74,7%, a RMP em 51,2%, a STR em 53,7% e ao ETB em 58,7%. Nos isolados resistentes, a porcentagem de mutações encontradas nos genes foi de 20,6% para inhA, 50% para katG, 6,3% para ahpC, 60% para rpoβ, 20% para rpsL e 0% para rrs e embB. Um painel com 12 isolados foi testado frente a três novos compostos, dois derivados de INH (Cu-INH1 e Cu-INH2) e um de RMP (Cu-RMP). Verificou-se que os isolados resistentes a INH foram também resistentes a Cu-INH1 e Cu-INH2. A mesma situação foi verificada em relação à RMP, com o composto Cu-RMP. Provavelmente, estes novos compostos têm os mesmos mecanismos de ação da INH e da RMP, que são os fármacos que lhes deram origem / Abstract: According to World Health Organization in 2009, 9.27 million new TB cases occurred in 2007. Among these new cases, 4.9% were multidrug resistant. Many surveys are conducted in the search for new drugs with activity against the tuberculosis bacillus, therefore there is a need to understand the action mechanism of these new compounds. This project aimed to provide tools to understand about the action mechanisms of new drugs. M. tuberculosis clinical isolates were analyzed for their susceptibility profile to drugs, mutations responsible for resistance and a panel of these characterized isolates. The isolates were analyzed for susceptibility profile to drugs (INH, RIF, STR and ETB) and evaluated for presence of mutations in the resistance genes (inhA, katG, ahpC, rpoβ, rpsL, rrs and embB) applying the PCR-SSCP. REMA evaluated 85 clinical isolates and the resistance was observed in 74.7% to INH, 51.5% to RIF, 53.7% to STR and 58.7% to ETB. In the resistant isolates, percentage of mutations found in the genes was 20.6% for inhA, 50% for katG, 6.3% for ahpC, 60% for rpoβ, 20% for rpsL and 0% for rrs and embB. A panel of 12 isolates was tested against three new compounds, two INH-derivatives (Cu-INH1 and Cu-INH2) and one RMP-derivative (Cu-RMP). The isolates resistant to INH were also resistant to Cu-INH1 and Cu-INH2 compounds. The same situation was verified in relation to the RMP with the Cu-RMP compound, indicating that probably these three new compounds have the same action mechanism of INH and RMP drugs / Orientador: Clarice Queico Fujimura Leite / Coorientador: Cleslei Fernando Zanelli / Banca: Elsa Mases Mamizuka / Banca: Daisy Nakamura Sato / Banca: Eliana Aparecida Varanda / Banca: Mario Hiroyuki Hirata / Doutor

Tese (Doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Enfermagem, Florianópolis, 2009 / Made available in DSpace on 2012-10-24T14:52:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 271528.pdf: 2339874 bytes, checksum: 246354761175e86870f874d62fba13af (MD5) / Na enfermagem, o cuidado humano se profissionaliza-se através dos tempos, sua interpretação de uma arte, passou a característica de ciência e, mais recentemente, como arte-ciência entremeada por um aspecto fortemente humanístico, incorporando várias dimensões e padrões de conhecimento nas situações de cuidado de enfermagem. Ao desvelarmos o saber # fazer das práticas de cuidado, estamos contribuindo para trazer luzes para a própria história da enfermagem, enquanto profissão construída nos serviços de saúde. O objetivo geral deste estudo foi historicizar os padrões de conhecimento do cuidado de enfermagem desenvolvidos por trabalhadores de enfermagem no cuidado de pacientes acometidos pela tuberculose, no Hospital Nereu Ramos, de 1943 a 1960. O Referencial Teórico fundamentou-se nos padrões de conhecimento desenvolvidos por Carper (1978), Munhall (1993), White (1995) e Maia (2007). A metodologia do estudo é qualitativa de abordagem sócio-histórica, fundamentada na Nova História, utilizou-se o recurso da história oral como método-fonte-técnica. As fontes orais do estudo foram doze trabalhadores. A coleta de dados usou a entrevista semiestruturada. O estudo atendeu a Resolução 196/96 CNS e a aprovação no CEP/UFSC 337/07 que dispõe sobre diretrizes éticas em pesquisa, envolvendo seres humanos. Os dados foram analisados através da análise de conteúdo temática de Minayo (2004). Destacamos os padrões de conhecimento ético, estético e empírico como predominantes no desenvolvimento da prática e do cuidado de enfermagem, no período histórico deste estudo. O padrão de conhecimento ético mostrava-se alicerçado em valores humanos e de religiosidade cristã, em que o dever, a abnegação, a obediência e a moral da época orientavam as atitudes e os comportamentos dos trabalhadores. A prática do cuidado de enfermagem era conduzida por valores humanistas/cristãos, fundamentados em uma filosofia ética da responsabilidade e em uma ética feminina de cuidar, onde o diálogo, o encontro e a solidariedade permeavam as relações de cuidado. O padrão de conhecimento estético expressava sensibilidade, beleza, sentidos e significados, constituindo-se em uma experiência de cuidar criativa e participativa. Ao mesmo tempo, a expressão estética do cuidado apresentava valores culturais, religiosos e sociais ao desenvolver atividades com o objetivo de dinamizar o cotidiano dos pacientes. O padrão de conhecimento empírico de cuidado apresentava-se através de um saber - fazer adquirido na experiência prática de cuidar, em um saber compartilhado pelas Irmãs da Divina Providência e os trabalhadores mais ou menos treinados, sendo fortemente influenciado e subordinado pelo saber médico. A prática do cuidar caminhava junto ao conhecimento médico, às novas tecnologias e às terapêuticas utilizadas no tratamento da tuberculose. A tese proposta para este estudo foi confirmada demonstrando que o cuidado de enfermagem realizado pelos trabalhadores de enfermagem aos pacientes acometidos pela tuberculose no Hospital Nereu Ramos nas décadas de 40 a 60, contemplava padrões de conhecimento de enfermagem e era ancorado nos paradigmas da ciência do cuidado da época. / The human care in nursing gets professional through times, its interpretation passed from art to science characteristic and, more recently, as an art-science intermixed with a strongly humanistic aspect, incorporating various dimensions and patterns of knowledge in situations of nursing care. When we unveil the know-how of care practices, we are contributing to bring light to the nursing history itself, while profession constructed on health services. The general purpose of this study was to historicize the nursing patterns of knowing of care developed by nursing staff while caring for patients attacked by tuberculosis at Nereu Ramos Hospital, from 1943 to 1960. The theoretic framework was based on the nursing patterns of knowing developed by Carper (1978), Munhall (1993), White (1995) and Maia (2007). The study methodology is qualitative under a socio-historical approach based on the New History; oral history was used as method date- source-technique. The oral sources of the study were twelve workers. The data collection used the semi-structured interview. The study followed the Resolution 196/96 CNS and was approved by CEP/UFSC 337/07 that disposes about ethical rules for research involving human beings. The data were analyzed through the thematic content analysis proposed by Minayo (2004). The ethical, esthetical and empirical patterns of Knowing were emphasized as predominating in the development of nursing care practice during historical period of this study. The ethical Knowing was founded on human values and Christian religiosity, duty, abnegation, obedience and moral of that time directed behavior and attitudes of those workers. The nursing care practice was guided by Christian/humanistic values based on ethical philosophy of responsibility and on feminine ethics of care in which dialog, encounter and solidarity permeated the care relationships. Esthetical pattern of knowing expressed sensitivity, beauty, senses and meaning that transformed care in a creative and participative experience. At the same time, the esthetical expression of care presented cultural, religious and social values while performing activities that intend to make patients# daily lives more dynamic. The empirical pattern of knowing resulted through a know-how acquired during the caring practice based on knowledge shared by Sisters of Divine Providence and workers more or less trained, being strongly influenced by and subordinated to the medicine pattern of knowing. The nursing care practice went along with the medicine patterns, with new technologies and with therapies used in the treatment of tuberculosis. The proposed thesis for this study was confirmed thus demonstrating that nursing care performed by the nursing staff to patients attacked by tuberculosis at Nereu Ramos Hospital in 40th and 60th decades contemplated nursing patterns of knowing which followed and was anchored the caring science paradigms of that time.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Enfermagem. / Made available in DSpace on 2012-10-23T23:09:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 259187.pdf: 959475 bytes, checksum: ef8406d4a25f19458bba20ed4bc54bb4 (MD5) / O estudo das doenças está associado à história das diferentes civilizações. Somente a partir dos trabalhos de Hipócrates surgiu a "teoria dos miasmas", na qual as causas das doenças eram venenos (miasmas) transmitidos pelo ar ou vento, gerados espontaneamente em câmaras abaixo da terra ou em locais fétidos, como os pântanos. No ano de 1546 o médico italiano GIROLAMO FRACASTORO publicou seu trabalho De contagione et contagiosis morbis et curatione (sobre o contágio e as doenças contagiosas e sua cura), no qual definiu o contágio como sendo um tipo de infecção, que passava de um indivíduo para outro, por intermédio de seres vivos que se reproduziam. Denominou os seres de seminaria contagionum (sementes de contágio) e definiu os modos de transmissão das doenças infecciosas: por contato direto, por intermédio de fômites ou à distância. A presente pesquisa foi realizada com o objetivo de analisar se teses sobre sífilis e tuberculose, defendidas no Brasil entre 2004 e 2006 estão fundamentadas no conceito de contágio ou nos pressupostos sobre a contagiosidade formulados por Girolamo Fracastoro, em 1546. A teoria da contagiosidade de Girolamo Fracastoro foi aplicada como referencial teórico e o conceito de contágio e os pressupostos sobre a contagiosidade como referência conceitual. O delineamento foi desenvolvido na forma de estudo exploratório, de natureza quantitativa e qualitativa, tendo como técnica de investigação a análise de conteúdo. Os resultados abrangem 24 teses de doutorado selecionadas em 36 programas de pós-graduação, em universidades ou centros de pesquisa classificados com notas de 5 a 7 na avaliação da Fundação Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior # CAPES. Das 24 teses, 19 (79.16%) trataram do tema tuberculose e cinco (20,84%) da sífilis. Quanto ao ano de defesa, seis (25%) foram defendidas em 2004, onze (45,83%) em 2005 e sete (29,16%) em 2006. O conceito ou as aproximações ao conceito definido por Fracastoro em 1546 foi encontrado em 16 (66,66%) teses, sendo duas sobre sífilis e 14 sobre tuberculose. Do total de teses, 23 (95,83%) apresentavam uma ou mais citações de pressupostos sobre a contagiosidade, apresentados por Fracastoro, sendo 19 teses sobre tuberculose e quatro teses sobre sífilis. Os resultados confirmam a atualidade dos conceitos definidos por Fracastoro e que o seu pensamento e a sua obra são um marco teórico apropriado para orientar os estudos sobre doenças infecciosas. As teses brasileiras sobre sífilis e tuberculose, defendidas no Brasil entre 2004 e 2006, de algum modo se reportam ao conceito de contágio ou aos pressupostos sobre a contagiosidade formulados por Girolamo Fracastoro em seu trabalho publicado em 1546. A teoria da contagiosidade de Girolamo Fracastoro transcendeu o tempo e o espaço se constituindo em legado à humanidade. The study of disease is closely linked to the history of different civilizations. We learn from the works of Hippocrates that his "theory of miasmas# described diseases as being caused by a series of poisons (#miasmas#) spontaneously generated in underground caves or fetid places such as bogs and which, once in contact with the open air, were transmitted to people by the wind. In 1546, an Italian doctor by the name of GIROLAMO FRACASTORO published a paper called De contagione et contagiosis morbis et curatione (#About contagion and contagious diseases and their cure#) which defined contagion as a kind of infection transmitted from one individual to another by live, self-reproducing agents. Fracastoro called the latter seminaria contagionum (#seeds of contagion#) and went on to define the various transmission modes of infectious diseases as being by direct or remote contact or through fomites. The aim of the present research work was to analyze whether the doctoral theses addressing the subjects of syphilis and tuberculosis presented for oral examination between 2004 and 2006 in Brazil drew upon the concept of contagion or the assumptions about contagiousness originally propounded by Girolamo Fracastoro. In this research, Fracastoro´s theory of contagiousness was used as a theoretical reference point and his concept of contagion and assumptions about contagiousness as a conceptual reference. The approach basically took the form of a qualiquantitative-type exploratory study employing content analysis as a research technique. The research involved selecting and examining in detail a series of 24 doctoral theses completed in 36 postgraduate programs in universities or research centers which obtained a mark of between 5 and 7 from the CAPES (Foundation for Coordinating the Upgrading of Senior University Personnel). Of the 24 theses examined in the course of the study, 19 (79.16%) dealt with the subject of tuberculosis and five of them (20.84%) with syphilis. As for the year in which the theses were submitted for oral examination by their authors, six (25%) were submitted in 2004, eleven (45.83%) in 2005 and seven (29.16%) in 2006. The concept defined by Fracastoro in 1546 was identified either wholly or in part in 16 (66.66%) of the theses submitted - 2 of which dealt with syphilis and 14 with tuberculosis. Furthermore, of the overall total, 23 (95.83%) revealed one or more references to the assumptions about contagiousness that had been formulated by Fracastoro (19 theses on tuberculosis and 4 on syphilis). The findings of the present research confirm the actuality of the concept presented so long ago by Fracastoro, demonstrating that his approach and resulting works constitute an appropriate theoretical framework forming a basis for the study of infectious disease. Brazilian doctoral theses presented between 2004 and 2006 about syphilis and tuberculosis were seen to be based in one way or another on the concept of contagion or on assumptions about contagiousness as formulated by Fracastoro in his important paper published in 1546. The theoretical reference utilized and the content analysis proved to be eminently suitable for the proposed research objectives. The theory carried out by Girolamo Fracastoro on the subject of contagion has transcended time and space and constitutes a valuable legacy for the benefit of humankind.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2008. / Submitted by Jaqueline Oliveira (jaqueoliveiram@gmail.com) on 2008-12-11T18:15:49Z No. of bitstreams: 1 TESE_2008_JuanJCEscalante.pdf: 4789546 bytes, checksum: 592c90d5f7b6e9da19c34782bde221bf (MD5) / Approved for entry into archive by Georgia Fernandes(georgia@bce.unb.br) on 2009-02-19T15:32:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TESE_2008_JuanJCEscalante.pdf: 4789546 bytes, checksum: 592c90d5f7b6e9da19c34782bde221bf (MD5) / Made available in DSpace on 2009-02-19T15:32:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE_2008_JuanJCEscalante.pdf: 4789546 bytes, checksum: 592c90d5f7b6e9da19c34782bde221bf (MD5) / Antecedentes: a tuberculose (TB) tem causado importante morbidade e mortalidade durante séculos. Embora a incidência e letalidade diminuíram marcadamente no decurso do século XX, o surgimento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) no final desse século mudou significativamente estas tendências. Objetivo: identificar características associadas à TB ativa nos pacientes com HIV/Aids, atendidos nos estabelecimentos de saúde especializados do Distrito Federal e desenhar um escore clínico‐epidemiológico para fins de predição. Método: Foi realizado um estudo de caso – controle em pacientes com 18 anos ou mais com diagnóstico de HIV/Aids, comparando os que desenvolveram TB ativa com os que não desenvolveram a doença entre os anos 2000 a 2004. Os pacientes foram identificados nas bases de dados da Secretaria de Saúde do Distrito Federal (DF), isto é no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) de TB e Aids, de HIV e do Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM), complementada com os dados dos laboratórios de TB e HIV do LACEN – DF. A identificação dos fatores de risco foi realizada utilizando regressão logística para análises uni e multivariada. Com esses fatores se desenvolveu um modelo de predição de TB ativa nos pacientes com HIV/Aids. O modelo foi avaliado no mesmo grupo de pacientes que o gerou, mediante análise de sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos, razões de verossimilhança, acurácia, curva ROC e a área sob esta curva, assim como o cálculo de probabilidade pós‐teste. Resultados: foram identificados 222 pacientes co‐infectados, dos quais, 206 apresentaram critérios de seleção adequados. Desses, 64 foram identificados como óbitos e 51 não foram encontrados. Foram incluídos na investigação 91 casos e 91 controles. A prevalência estimada de TB nos pacientes com HIV/Aids em 2000 e 2004 foi 0,55 e 0,43%, respectivamente. Na população geral, a prevalência da co‐infecção foi 2,62 casos por 100.000 habitantes. Dentre as características associadas à TB, sete permaneceram significativas após a análise multivariada: ter menos de 8 anos de estudos completos (OR ‐ ajustado = 4,6; IC 95% = 1,5 a 13,8), renda mensal menor que R$ 600,00 (US$ 300,00) (OR ‐ ajustado = 4,8; IC 95% = 1,5 a 14,8), mais de uma família morando no domicílio (OR ‐ ajustado = 48,7; IC 95% = 3,5 a 672,3), existência de doente com TB na família (OR ‐ ajustado = 13,6; IC 95% = 2,4 a 78,3), ter apresentado toxoplasmose cerebral nos últimos dois anos (OR ‐ ajustado = 7,2; IC 95% = 1,5 a 33,8), linfócitos T CD4+ inferior a 200 células/ μl no mesmo período (OR ‐ ajustado = 6,5; IC 95% = 2,1 a 20,1) e o não uso de um mesmo esquema HAART nos últimos 6 meses (OR ‐ ajustado = 27,2; IC 95% = 7,8 a 95,1). Estas sete características constituíram o modelo de predição recebendo escores de 1, 1, 3, 2, 1, 1 e 2, respectivamente. Na avaliação do modelo encontrou‐se 100% de sensibilidade quando o ponto de corte foi zero, 100% de especificidade quando foi igual ou maior que seis pontos, a maior razão de verossimilhança positiva (69) com seis pontos e a maior acurácia (90,1%) com quatro pontos. Com a prevalência de TB nos pacientes com HIV/Aids de 0,43% a maior probabilidade pós‐teste (23%) foi obtida com o ponto de corte 6. Conclusão: foi possível identificar características associadas à TB nos pacientes com HIV/Aids, que definem a co‐infecção no Distrito Federal e com estas características foi desenvolvido um modelo de predição clínica. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Antecedents: Tuberculosis (TB) has been causing important morbidity and mortality for centuries. Although, incidence and case fatality rates decreased remarkably in 20th century, the emergence of human immunodeficiency virus infection (HIV) at the end of that century changed these tendencies, significantly. Objectives: to identify active TB prognostic factors in HIV/AIDS patients looked after by specialized health‐care services in Brazilian Federal District (DF) and to develop a clinicalepidemiologic score. Method: a case‐control study were conducted in HIV/AIDS adult patients (> 18 years‐old) with active TB co‐infection, developed among 2000 to 2004, and the ones without active TB. The patients' identification took place in the databases of Federal District Health Department; they were: TB and AIDS Information System on Notification Diseases (SINAN‐TB and SINANAIDS), HIV database and Mortality Information System (SIM); it was complemented with TB and AIDS laboratories data of LACEN ‐ DF. Univariate and multivariate logistic regression were performed to indentify risk factors and to develop a prediction model of active TB in HIV/AIDS patients. Training group was used as the validation group. Results of the validation procedure were described by sensitivity, specificity, the positive and negative predictive value, the likelihood ratio, accuracy, the area under the receiver operating characteristic (ROC) curve and pos‐test probability. Results: Two hundred six co‐infected patients were identified with all the selection approaches. From this group of patients, 64 were died and 51 were not found. Therefore, 91 cases were included in this study, together with 91 controls. The estimated prevalence of TB in HIV/AIDS patients in 2000 and 2004 was 0.55% and 0.43%, respectively. In the general population, the prevalence of co‐infection was 2.62 cases for 100000 inhabitants. Seven characteristics were associated to active TB: a) less than 8 years of schooling (adjusted OR = 4.6; 95% CI = 1.5 to 13.8), monthly income less than R$ 600.00 (US$ 300.00) (adjusted OR = 4.8; 95% CI = 1.5 to 14.8), household with more than one family (adjusted OR = 48.7; 95% CI = 3.5 to 672.3), any relative with TB (adjusted OR = 13.6; 95% CI = 2.4 to 78.3), cerebral toxoplasmosis in the last two years (adjusted OR = 7.2; 95% CI = 1.5 to 33.8), lymphocytes T CD4+ count lower than 200 cells/μl in the last two years (adjusted OR = 6.5; 95% CI = 2.1 to 20.1) and non‐use the same HAART regimen in the last 6 months (adjusted OR = 27.2; 95% CI = 7.8 to 95.1). The prediction model was developed with these features with the following scores: 1, 1, 3, 2, 1, 1 and 2, respectively. In the evaluation model, sensibility was 100% (cutoff point = 0), specificity 100% (cut‐off point > 6), the higher positive likelihood ratio of 69 (cut‐off point = 6) and the higher accuracy of 90.1% (cut‐off point = 4). The higher pos‐test probability was 23% (cut‐off point = 6), it was estimated from 0.43% of TB prevalence in HIV/AIDS. Conclusion: It was possible to identify prognostic factors of TB in HIV/AIDS patients in the Federal District and to develop a clinical prediction model.

A tuberculose continua se apresentando como um dos mais importantes problemas de saúde pública em todo o mundo, mesmo em países mais desenvolvidos, especialmente após a década de 80 do século passado, com o surgimento da infecção e doença pelo HIV. Atualmente, a eficácia dos fármacos disponíveis para o tratamento da doença é excelente, desde que disponíveis e usadas de modo correto, regular. O número de vezes em que ocorrem falhas em sua administração, entretanto, e até mesmo abandono do tratamento, com conseqüentes prejuízos para a cura dos pacientes, não é desprezível. Na cidade de Porto Alegre-RS (Brasil) a taxa de abandono do tratamento da tuberculose vinha se mantendo estável até meados dos anos 80, mostrando-se mais elevada a partir de então. No presente estudo procurou-se identificar os fatores atualmente operantes, preditores de abandono, pretendendo com isto contribuir com alguma parcela para esclarecer o que ocorre, para que medidas possam ser tomadas no sentido de melhorar a adesão à terapêutica. O trabalho foi realizado nas seis Unidades de Saúde de referência para tratamento da tuberculose na Cidade de Porto Alegre-RS, tendo sido revisados os prontuários de todos os casos de abandono por parte de pacientes bacilíferos, virgens de tratamento (VT), nos anos 2004,2005 e 2006, com pareamento de 1:1 com casos de cura nas mesmas condições e período. As associações mais significantes (P<0,001) para ocorrência do abandono do tratamento, de acordo com a modelagem da análise multivariada para as variáveis estudadas, foram etilismo com ou sem a concomitância de uso de drogas ilícitas, presença do HIV, moradia não familiar e menor nível de escolaridade. Na análise univariada, indivíduos mais jovens, raça não caucasiana também se revelaram significativos. Sexo e efeitos adversos da medicação não mostraram relação com o abandono, no presente estudo. / Tuberculosis follows as one of the most important problems of public health worldwide, mainly after the years 80 of the past century, with the emergence of either HIV infection or disease. Actually, effectiveness of the available drugs for treatment of the disease is excellent, if properly used. However, flaws may occur, including the abandon of the medication, with consequent damage to the treatment program. In the city of Porto Alegre - RS (Brazil) the abandon rate of tuberculosis treatment remained stable until 1990’s when it began to rise. The present study looked for to identify the factors today operating as predictors of the abandon, offering that as a contribution to measures for better adhesion to the treatment. The study was performed in six Basic Health Unities, reference for management of tuberculosis patients in the city. Between 2004 and 2006 the charts of all cases diagnosed as tuberculosis whose patients abandoned the treatment were reviewed, in parallel with a same number of cases of cure without abandon. According to the multivariate model analysis used, alcoholism with or without other drug addiction, HIV presence, and no familiar home, and lower level of education were the most significant associations (P<0.001) with the treatment abandon. On univariate analysis, younger or no caucasian individuals, were also significant. It was not observed relation of the abandon with adverse effects of medication.

aumento do número de casos de tuberculose e o surgimento de cepas de Mycobacterium tuberculosis (MTB) resistentes a múltiplas drogas, entre elas a isoniazida (INH) representa um sério problema de saúde pública. A enzima InhA, ou 2-trans-Enoil-ACP (CoA) redutase de MTB, catalisa a redução NADHdependente de ácidos graxos α,β-insaturados, precursores dos ácidos micólicos (importantes componentes do envelope celular do MTB). Mutações no gene estrutural da InhA estão associadas à resistência in vivo à INH devido a uma menor afinidade pela molécula de NADH, sugerindo que o mecanismo de resistência deva estar relacionado com interações específicas entre a enzima e o cofator. Para verificar os eventos moleculares associados à afinidade da enzima pelo ligante e identificar os aspectos moleculares relacionados com a resistência, foram realizados estudos de simulação por dinâmica molecular (DM) dos sistemas InhA-NADH (espécie selvagem wt e mutantes) completamente solvatados.Todos os sistemas enzimáticos apresentaram grande flexibilidade durante as trajetórias por DM. Apesar da flexibilidade, no complexo wt InhA-NADH, a molécula de NADH permanece firmemente ligada ao sítio da enzima numa conformação estendida. Nos complexos mutantes I21V e I16T, onde as mutações ocorrem na alça rica em glicina, as interações entre enzima e cofator são menos efetivas, permitindo que a porção pirofosfato do NADH experimente importantes mudanças conformacionais e se afaste de sua região de ligação, indicando, provavelmente, um estágio inicial da dissociação do ligante. No mutante I47T, a substituição da Ile por Thr causa uma contração no sítio de ligação do NADH, que é refletida no rearranjo conformacional do NADH e na expulsão de moléculas de água importantes para a associação do cofator O mutante S94A apresentacomportamento muito semelhante à enzima selvagem, como esperado a partir dos experimentos cristalográficos. As afinidades das enzimas pelo NADH foram avaliadas por experimentos de docking molecular, onde as estruturas instantâneas geradas durante as trajetórias da DM foram utilizadas como forma de considerar explicitamente a flexibilidade da macromolécula. Os resultados do docking molecular mostraram que todos os mutantes apresentam menor afinidade pelo NADH, exceto o mutante S94A, cuja energia livre de ligação do NADH foi estatisticamente igual à observada para a enzima selvagem. Os resultados apresentados neste trabalho devem contribuir para o entendimento do mecanismo molecular específico de resistência à INH, que é crucial para o desenvolvimento de novos fármacos para o controle da tuberculose. / The increasing prevalence of tuberculosis in many areas of the world, coupled with the rise in drug-resistant Mycobacterium tuberculosis (MTB) strains presents a major threat to global health. InhA, the enoyl-ACP reductase from MTB, catalyzes the NADH-dependent reduction of long chain trans-2-enoyl-ACP fatty acids, an intermediate in mycolic acids biosynthesis. Mutations in the structural gene for InhA are associated with isoniazid resistance in vivo due to a reduced affinity for NADH, suggesting that the mechanism of drug resistance may be related to specific interactions between enzyme and cofactor within the NADH binding site. In order to compare the molecular events underlying this ligand affinity in the wild type and S94A, I21V, I16T and I47T clinical mutant enzymes, and to identify the molecular aspects related to resistance, molecular dynamics (MD) simulations of fully solvated NADH-InhA (wt and mutants) systems were performed.All InhA-NADH systems showed a large flexibility during the MD trajectories. Although very flexible, in the wt InhA-NADH complex, the NADH molecule keeps its extended conformation firmly bounded to the enzyme’s binding site. In the I21V and I16T mutant complexes, where mutated residues were located in the glycine rich loop, interactions between enzyme and cofactor became more labile, and the NADH pyrophosphate moiety undergoes to considerable conformational changes, becoming more hydrated and moving apart from its binding site, probably indicating the initial phase of ligand expulsion. In the I47T mutant, the substitution of an Ile residue for Thr causes a binding site contraction with conformational changes of the NADH molecule and expulsion of water molecules important for cofactor binding to the enzyme. The S94A mutant showed to be very similar to the wt enzyme, in agreement to crystallographic experiments observations. The enzyme-ligand affinities were evaluated by molecular docking experiments which were performed in the trajectory ensembles of MD snapshots asa way to explicit consider the macromolecular flexibility. All mutant enzymes had lower affinities for the NADH molecule, except the S94A mutant, whose free energy of NADH binding was statistically similar to that of the wild type enzyme. This results presented here should contribute to our understanding of specific molecular mechanisms of drug resistance, which is crucial for designing more potent antimycobacterial agents for controlling tuberculosis.

Objetivos: Avaliar o desempenho e o custo-efetividade de duas técnicas de PCR (Polymerase Chain Reaction) in house: PCR dot-blot e o PCR utilizando a eletroforese em gel de agarose (PCR-AG) no diagnóstico de Tuberculose Pulmonar em pacientes infectados ou não pelo HIV . Material e Métodos: Um estudo prospectivo foi conduzido (de Maio de 2003 a Maio de 2004) em um Hospital de Referência para TB/HIV. Escarros de 277 indivíduos com suspeita de Tuberculose Pulmonar (PTB) foram testados pelas técnicas de microscopia direta pela coloração de Ziehl-Neelsen (ZN), cultura e pelas metodologias de PCR in house (PCR dot-blot e PCR-AG). A acurácia dos testes foi avaliada de acordo com o status de HIV, com o status de tratamento prévio ou não, e com a estimativa de probabilidade pré-teste feita pelos pneumologistas. O padrão ouro utilizado foi a cultura positiva combinada com a definição clínica de PTB (usando sintomas, fatores de risco e Raios-X). O custo efetividade foi expresso por: a) custo por correto caso diagnosticado de Tuberculose; b) custo por correto caso diagnosticado de Tuberculose e tratado incluindo tratamento de casos falsamente diagnosticados; c) custo por casos incorretamente diagnosticados e não tratados. Resultados: Prevalência de PTB foi 46,2% (128/277); em HIV soropositivo (HIV+) foi de 54% (40/74). Em pacientes com baciloscopias negativas foi de 28,4% (43/151) e nos grupos com probabilidades pré-teste alta, intermediária e baixa foi de 67,4% (31/46); 24% (6/25) e 7,5% (6/80). A sensibilidade e a especificidade do PCR dot-blot foi 74% (CI 95%; 66,1%-81,2%) e 85% (CI 95%; 78,8%-90,3%); do PCR-AG foi 43% (CI 95%; 34,5%-51,6%) e 76% (CI 95%; 69,2%-82,8%), respectivamente. Sensibilidades do PCR dot-blot (72% vs 75%; p=0,46) e PCR-AG (42% vs 43%; p=0,54) foi similar para HIV+ and HIV seronegativo (HIV-). Em relação ao efeito da suspeita clínica no desempenho do PCR em pacientes com PTB e com a baciloscopia negativa, o PCR dot-blot combinado com alta probabilidade pré-teste de TB mostrou uma sensibilidade, Valor Preditivo Negativo (VPN) e Razão de Verossimilhança negativa (RV-) de 93%, 96% e 0,1, respectivamente. Usando a estratégia de associar ZN a Cultura, a PCR-AG e PCR dot-blot. A ZN associada à Cultura mostrou o melhor desempenho com sensibilidade de 94% e VPN de 99%, e RV- de 0,07, seguida da ZN associado ao PCR dot-blot com sensibilidade de 90%, com VPN de 99% e uma RV- de 0,12. Não houve diferença significativa no desempenho do PCR em relação ao status de HIV. Na análise de custo-efetividade os custos por correto caso diagnosticado de Tuberculose foram U$1.462,00 , U$1.296,00 e U$1.136,00; os custos por correto caso diagnosticado de Tuberculose e tratado, incluindo tratamento de casos falsamente diagnosticados, foram de US$1.608,00 para a estratégia do ZN associado ao PCR-dotblot e de US$2.359,00 para a estratégia de ZN associado a Cultura. Os custos por casos não diagnosticados que retornam aos serviços de saúde foram de US$3.735,00 para a estratégia de ZN associado ao PCR-dot-blot e de US$2.329,00 para a estratégia de ZN associada à Cultura. Conclusão: Este estudo mostra que as técnicas de PCR in house podem oferecer uma melhora para o diagnóstico de exclusão de TB em pacientes com suspeita de TB atendidos em hospitais com alta prevalência de TB e HIV. / Objective: To evaluate the performance and cost-effectiveness of two in house PCR (Polymerase Chain Reaction) techniques: PCR dot-blot methodology (PCR dot-blot) and PCR agarose gel electrophoresis (PCR-AG) for the diagnosis of Pulmonary Tuberculosis (PTB) in patients with or without HIV. Methods: A prospective study was conducted (from May 2003 to May 2004) in a TB/HIV reference hospital. First sputum from 277 PTB patients suspects was tested by Ziehl-Neelsen direct microscopy staining (ZN), culture and in house PCR assays (PCR dot-blot and PCR-AG). The accuracy of tests was evaluated in according to HIV status, previous treatment and the estimative of pretest probability (PP) of PTB performed by chest physicians. Gold standard was the culture positive combined with the definition of clinical PTB (based on symptoms, risk factors and chest X- Ray). The cost effectiveness was expressed as: a) cost per correctly diagnosed case of PTB; b) cost per case correctly diagnosed and treated, including treatment of falsely diagnosed cases; c) cost per case incorrectly diagnosed and non treated. Results: The prevalence of PTB was 46% (128/277); in HIV Seropositive (HIV+) was 54% (40/74). In patients ZN negative was 28.% (43/151) and in the groups with high, intermediary and low PP was 67.4% (31/46); 24% (6/25) and 7.5% (6/80). The Sensitivity and Specificity of PCR dot-blot were 74% (CI 95%; 66.1%-81.2%) and 85% (CI 95%; 78.8%-90.3%); of PCR-AG were 43% (CI 95%; 34.5%-51.6%) and 76% (CI 95%; 69.2%-82.8%), respectively. Sensitivities of PCR dot-blot (72% vs 75%; p=0.46) and PCR-AG (42% vs 43%; p=0.54) were similar for HIV+ and HIV Seronegative (HIV-). In relation to the effect of clinical suspicion on the performance of PCR in patients with PTB and ZN negative, the PCR dot-blot associate to high pretest probability of PTB showed sensitivity, Negative Predictive Value (NPV) and negative likelihood ratio (LR-) of 93%, 96% and 0.1, respectively. Using the strategy of associate ZN with Culture and PCR methods (PCR-AG and PCR dot-blot), the ZN plus Culture had the highest performance: Sensitivity of 94%, VPN of 99% and LR- of 0.07. ZN plus PCR dot-blot also had a good performance with sensitivity of 90%, VPN of 99% and LR- of 0.12.There was not statistical difference on the performance of PCR in relation to HIV status. Costs per correctly diagnosed case were U$1,462, U$1,296 and U$1,136 for ZN plus culture, ZN plus PCR-AG and ZN plus PCR dot-blot, respectively. The cost per case correctly diagnosed and treated, including treatment of falsely diagnosed cases, was US$1,608 for ZN plus PCR dot-blot and US$2,359 for ZN plus culture. Cost of the return of all false negatives to health service was US$3,735 for ZN plus PCR dot-blot and US$2,329 for ZN plus Culture. Conclusion: This study shows that in house PCR may offer an improvement for ruling out TB diagnosis for PTB suspects assisted at hospitals with a high prevalence of TB and HIV.

Para auxiliar no controle da tuberculose são necessários novos métodos de detecção de Mycobacterium tuberculosis que sejam rápidos, específicos e de aplicabilidade em laboratórios de saúde pública, principalmente em países em desenvolvimento. Vários métodos moleculares de detecção e identificação de micobactérias em amostras clínicas têm sido desenvolvidos. Com o objetivo de padronizar e aplicar essas metodologias em laboratório foi desenvolvido um protocolo baseado na amplificação de DNA por reação em cadeia da polimerase (PCR) e na detecção colorimétrica em microplacas. Uma região interna do elemento de inserção IS6110, específico do complexo M. tuberculosis, foi selecionada como alvo para amplificação por PCR com primers biotinilados. Uma sonda complementar a uma região interna do fragmento foi fixada em microplacas onde, posteriormente, foi hibridizado o produto amplificado. A detecção através de hibridização foi feita utilizando um conjugado estreptavidina peroxidase. A eficácia da técnica foi testada em amostras clínicas pulmonares de pacientes com suspeita de infecção e sem tratamento prévio para tuberculose. O padrão ouro no diagnóstico de infecção por M. tuberculosis foi a associação da baciloscopia com a cultura a partir da amostra clínica dos pacientes selecionados. Foram testadas 303 amostras de escarro induzido de 303 pacientes com suspeita de TB pulmonar, dos quais 69 apresentaram resultado positivo e 234 negativo para TB. A sensibilidade e especificidade obtidas foram 88% e 98% e os Valores Preditivos Positivo (VPP) e Negativo (VPN) foram 92% e 97%, respectivamente. Os resultados obtidos demonstraram que a técnica desenvolvida no presente estudo pode ser uma importante ferramenta no diagnóstico de tuberculose e poderia ser utilizada como um teste complementar no diagnóstico da doença. / New methods to detect Mycobacterium tuberculosis rapidly, accurately and that are feasible to apply in laboratories of developing countries are necessaries. Several methods for direct detection and identification of mycobacteria in clinical samples have been developed. With the aim to standardize the application of such methods in laboratory, we developed a molecular method for DNA extraction and PCR detection using a microwell plate hybridization assay. An internal region of the repetitive element, specific of M. tuberculosis complex, called IS6110 was selected as a target for amplification using specific biotinylated primers. The detection of amplified fragments was performed using microwell plates. An aminated DNA fragment complementary to an internal region of the amplified fragment was used as a probe. The biotinylated amplified products were added to the plate and identified with the use of streptavidin conjugated to horseradish peroxidase. The efficacy of the method was tested to detect pulmonary tuberculosis in patients suspected of TB infection with no previous treatment. As gold standard, the bacteriological criteria was used. Three hundred and three induced sputum samples from 303 pulmonary TB suspects were evaluated, of which 69 showed positive result and 224 negative for TB. The sensitivity and specificity obtained were 88% and 98% and Positive and Negative Predictive Values were 92% and 98%, respectively. The obtained results demonstrated that the PCR detection using a microwell plate hybridization assay may be an important tool for the diagnosis of tuberculosis and suggest that it could be used as a complementary diagnostic method.

Made available in DSpace on 2014-03-18T17:13:08Z (GMT). No. of bitstreams: 2 viviane_coelho_ipec_mest_2013.pdf: 683529 bytes, checksum: 6c459bdb57a78a28741d06bd408f7466 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013-11-21 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas.Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Algumas doenças micobacterianas são mais comuns no curso da infecção pelo HIV, como a tuberculose (TB) e afecções pelo complexo Mycobacterium avium e outras menos evidentes como a hanseníase. Visto haver homologia entre a carga genética do M. tuberculosis e do M. leprae, supomos poder observar alguma interferência na incidência de tuberculose (TB) em pacientes co-infectados HIV-hanseniase. O objetivo deste estudo é avaliar a incidência de tuberculose (TB) em pacientes co-infectados HIV-hanseníase acompanhados na FIOCRUZ, Rio de Janeiro. Trata-se de um estudo retrospectivo de todos os casos de co-infecção HIV-hanseníase atendidos na FIOCRUZ, Rio de Janeiro, de janeiro/1990 a outubro/2007. Desenvolvemos um protocolo padrão para a coleta dos dados demográficos, clínicos, imunológicos e histopatológicos; enfatizando os períodos de tratamento com corticóides e a incidência de doenças oportunistas do diagnóstico da hanseníase ao término do tratamento com poliquimioterapia (PQT) específica. A incidência de TB foi calculada pelo número de caso por pessoa-tempo. Dos 41 pacientes selecionados, 78% tinham a forma paucibacilar da hanseníase. O diagnóstico de AIDS foi estabelecido em 90,2% dos casos no momento diagnóstico da hanseníase A maioria (66,7%) das reações hansênicas ocorreu antes do início da PQT e em 75% dos pacientes, durante o uso de terapia anti-retroviral. As reações hansênicas foram controladas com corticoterapia em 86,4% dos casos por tempo médio de 214 dias. Observamos a incidência de 02 pneumocistoses, 02 neurotoxoplasmoses, 01 isosporíase, 04 casos de tuberculose (01 pulmonar e 03 disseminadas) e 01 caso suspeito de tuberculose pulmonar que perdemos o seguimento. Apenas 01 caso de tuberculose disseminada e 01 de neurotoxoplasmose foram diagnosticados durante corticoterapia. Durante a PQT incidência de tuberculose foi de 13,8 casos (IC: 0,27 - 27,31) por 1.000 pessoas/ mês, no período pré-tratamento da hanseníase a incidência foi de 5,05 casos (IC: 0,62 - 9,48) por 1.000 pessoas/ mês e no pós-PQT a incidência foi de 0,5 casos (IC: 3,93 - 4,93) por 1.000 pessoas/ mês. A incidência de TB no período durante o a PQT (durante a tri-infecção) foi o dobro do período pré-hanseníase e 20 vezes maior que a incidência de TB no período pós-PQT. Apesar dos dados não serem estatisticamente significativos, consideramos esses dados importantes pelo alto valor da incidência. Este estudo não observou aumento da ocorrência de tuberculose ou outras infecções oportunistas durante o uso de corticoterapia em doses imunossupressivas / Some mycobacterial diseases are common in the course of HIV infection , like tuberculosis (TB), Mycobacterium avium c omplex (MAC) diseases and other less common li ke leprosy. We believe there are some homology between the genetic profiles of M. tuberculosis and M. leprae and therefore we could suppose to observe an interference in the incidence of TB in HIV - leprosy coinf ected patients. The aim of this study is to evaluate the incidence of TB in coinfected HIV - leprosy patients followed at FIOCRUZ, Rio de Janeiro. A retrospective assessment of all leprosy cases co - infected with HIV in FIOCRUZ/ RJ was preformed, from January /1990 to October/2007. A standardized questionnaire was used to record demographic, clinical, immunologic and histopathologic characteristics, highlightening periods of corticotherapy and the incidence of opportunistic diseases from the start to the end of leprosy treatment (PQT). Incidence of TB was calculated by the number of cases per person - time. From the 41 selected patients 78% were diagnosed with paucibacillary (PB) form of leprosy. AIDS diagnosis was established in 90.2% cases during leprosy diagnos is. The majority of leprosy reactions (LR) occurred before the initiation of PQT (66.7%) and during anti - retroviral therapy in 75%. LR were controlled with corticotherapy in 86.4% of cases with mean time of 214 days. We observed the incidence of 02 pneumoc ystosis, 02 neurotoxoplasmosis, 01 isosporidiasis, 04 TB confirmed (03 disseminated and 01 pulmonary form) and 01 suspected TB pulmonary case without follow - up. Only 01 case of disseminated tuberculosis and 01 of neurotoxoplasmosis were diagnosed during co rticotherapy. The incidence of TB during PQT was 13,8 cases (CI: 0,27 – 27,31) per 1.000 persons/month, before PQT the incidence was 5,05 cases (CI: 0,62 – 9,48) per 1.000 persons/month and after PQT the incidence was 0,5 cases (CI: 3,93 – 4,93) per 1.000 persons/month. TB incidence during PQT (during tri - infection) was bigger than twice the incidence of period before PQT and twenty times de period after PQT. Although these values were not statistically significant we considered important because of the h igh incidence value. This study did not observe a higher incidence of tuberculosis or other opportunistic infection during the use of immunossupressives doses of corticotherapy

SALES,F.A.M. Investigação da Atividade de Complexos Inorgânicos Inibidores da trans-2-enoil redutase. 2008. 169 f. Tese (Doutorado em Química Inorgânica) – Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2008. / Submitted by irlana araujo (irlanaaraujo@gmail.com) on 2011-11-16T18:52:04Z No. of bitstreams: 1 2008_tes_Fran Sales.pdf: 25351865 bytes, checksum: 98c8ae0f32a8c17d0af0f667597800a3 (MD5) / Approved for entry into archive by Aline Nascimento(vieiraaline@yahoo.com.br) on 2011-11-17T11:19:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_tes_Fran Sales.pdf: 25351865 bytes, checksum: 98c8ae0f32a8c17d0af0f667597800a3 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-11-17T11:19:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_tes_Fran Sales.pdf: 25351865 bytes, checksum: 98c8ae0f32a8c17d0af0f667597800a3 (MD5) Previous issue date: 2008-04-10 / Tuberculosis has been one of the major causes of death in the World. Unfortunately, there is still a lack of new drugs available, which has stimulated research in this field. Here, it was prepared a spectrum of new metallo-compounds based on Na3[Fe(CN)5L].H2O, where L is hydrazones or oxadiazols derivatives, which are metallodrug candidates for tuberculosis treatment. These compounds were fully characterized by spectroscopic and electrochemical techniques. Regarding to the electronic spectroscopy, it was showed the relative intensity of the π-backbonding effect among these compounds using the oscillator strength. This result was further supported by other techniques such as infrared spectroscopy, where a shift on the CN- (cyanide) stretching to higher frequency indicates stronger backbonding Fe(II) to L. Additionally, NMR and electrochemical results reinforced the back-bonding effect previously assigned in these compounds. NMR results showed these compounds were also coordinated through the nitrogen atom of the pyridine ring, while cyclic voltammetry showed the iron was made more stable in the reduced form (2+). Theoretical calculations were done to evaluate the charge distribution of these compounds and also correlate them with the backbonding effect. The relevance of this study lies on the observation that several inhibitors interact with the proteic target through intermolecular forces. These compounds were prepared aiming to inhibit the InhA enzyme, which is responsible for the biosynthesis of the mycobacterial cell-wall, by knowing the effect of charge distribution on enzyme inhibition it provides extra information to design better drugs. This result was important to draw a reactivity map. Biochemical investigations were carried out to evaluate the inhibition of the wild-type and mutant of the enzyme enoyl reductase (InhA). The complexes of oxadiazol derivatives were very efficient enzyme inhibitor, including toward strains resistant to conventional drugs. Toxicity tests showed these compounds presented low toxicity. An interesting map of reactivity was drawn, where charge distribution and electrochemical potential were correlated to the efficiency to inhibit InhA. This can lead to a better rational design of other anti-tuberculosis metallodrugs / A tuberculose tem sido uma das principais causas de morte no Mundo. Infelizmente, não existem ainda novas drogas disponíveis, o que tem desestimulado a investigação neste campo. Neste trabalho, preparou-se novos metalo-compostos baseado no sistema Na3[Fe(CN)5L].H2O, sendo L = oxadiazois, hidrazonas ou derivados, que são drogas estudas no tratamento para tuberculose. Esses compostos foram sintetizados e totalmente caracterizados por técnicas espectroscópicas e eletroquímicas. Em relação à espectroscopia eletrônica, foi mostrada a intensidade relativa das interações de retrodoação - π entre os compostos utilizando a força do oscilador. Este resultado foi reforçado por outras técnicas espectroscópicas, tal como espectroscopia na região do infravermelho, onde uma mudança no estiramento CN- (cianeto) para mais altas frequências indica maior interação de retrodoação - π (Fe(II) L). Além disso, resultados de RMN e eletroquímicos reforça a coordenação do ligante ao centro metálico. Os resultados de RMN mostraram que estes compostos foram igualmente coordenados através do átomo de nitrogênio do anel piridinico, ao mesmo tempo a voltametria cíclica mostrou que o ferro foi estabilizado na sua forma reduzida (2+). Foram realizados cálculos teóricos para avaliar a distribuição de carga desses compostos e também correlacionou com as interações de retrodoação - π. A relevância deste estudo reside na constatação de que vários inibidores interagem de forma direta com a enzima alvo. Estes compostos foram preparados com o objetivo de inibir a enzima InhA, que é responsável pela a biossíntese da parede celular da micobacteria, conhecendo o efeito da distribuição de carga do complexo na inibição da enzima podemos fornecer informações adicionais para desenhar uma melhor droga. Este resultado foi importante para estabelecer um mapa de reatividade. Estudos bioquímicos foram realizados para avaliar a inibição da enzima enoil redutase (InhA) tipo selvagem e mutante (S94A). Os complexos derivados de oxadiazois foram muito eficientes na inibição da enzima selvagem, incluindo a enzima resistente às drogas convencionais. Testes de toxicidade mostraram que estes compostos apresentaram baixa toxicidade. Um interessante mapa de reatividade foi apresentado, onde foi correlacionado a distribuição de carga e o potencial eletroquímico do metal para investigar a eficiência de inibição. Isso pode levar a uma melhor concepção racional de outras metalodrogas anti-tuberculose