Le développement sexuel est un processus complexe qui dépend de nombreux gènes, une mutation pouvant entraîner un développement sexuel anormal. Par ailleurs, des anomalies chromosomiques peuvent avoir des répercussions importantes sur la détermination gonadique, surtout lorsqu'il s'agit du chromosome Y puisqu'il porte le gène clé du développement sexuel masculin. Premièrement, nous avons identifié par cytogénétique moléculaire le point de cassure chez 5 patients avec une translocation X;Y et 10 patients avec un chromosome Y isodicentrique. Nous avons ainsi démontré que certaines régions sont plus à risque d'être remaniées, notamment lorsqu'elles contiennent des palindromes ou d'autres séquences répétées. Nous avons également établi une relation entre la distance séparant le centromère et le point de cassure et l'instabilité des chromosomes Y isodicentriques lors des divisions cellulaires. Deuxièmement, nous avons étudié en cytogénétique les gonades de 22 patients avec un chromosome Y normal ou remanié et présentant un développement sexuel anormal. Nous avons mis en évidence la perte du chromosome Y remanié dans une majorité de cellules gonadiques des 10 patients étudiés, expliquant leur phénotype sexuel anormal. Cependant, chez 11 des 12 patients avec un chromosome Y normal, aucun mosaïcisme expliquant clairement leur détermination gonadique anormale n'a été retrouvé. Finalement, nous avons analysé par immunohistochimie les gonades dysgénésiques de 30 patients avec une anomalie du développement sexuel et un chromosome Y normal ou remanié. Nos travaux ont montré la présence de cellules germinales immatures au sein de cordons sexuels primitifs sous forme de tissu gonadique indifférencié dans 15 gonades, dont 9 ont évolué en tumeur gonadique. Dans 13 autres gonades, ces cellules germinales immatures avaient disparues par apoptose. Dans l'ensemble, notre recherche met en évidence la susceptibilité du chromosome Y à subir des remaniements et à être instable lors des divisions cellulaires, et indique que le mosaïcisme peut avoir des répercussions sur la détermination gonadique. Nos travaux montrent également que le tissu gonadique indifférencié peut évoluer vers deux entités, une tumeur gonadique ou une bandelette suite à l'apoptose des cellules germinales, mettant en lumière la nécessité d'analyser le tissu gonadique des patients XY avec dysgénésie gonadique dont les gonades sont laissées en place. / Sexual development is a complex process which depends on numerous genes, mutations possibly resulting in an abnormal sexual development. Furthermore, chromosome abnormalities can have important repercussions on gonadal determination, especially when it comes to the Y chromosome since it carries the master gene of male sexual development. First, we identified by molecular cytogenetics the breakpoint in 5 patients with an X;Y translocation and 10 patients with an isodicentric Y chromosome. We were thus able to show that some regions are more at risk of being rearranged, especially when they contain palindromes or other repeated sequences. We were also able to establish a relationship between the distance separating the centromere from the breakpoint and instability of isodicentric Y chromosomes during cell divisions. Second, we studied by cytogenetics the gonads of patients with a normal or rearranged Y chromosome and presenting an abnormal sexual development. We demonstrated loss of the rearranged Y chromosome in a majority of gonadal cells of the 10 analyzed patients, explaining their abnormal sexual phenotype. On the other hand, in 11 of the 12 patients with a normal Y chromosome, no mosaicism clearly explaining their abnormal gonadal determination was found. Finally, we also analyzed by immunohistochemistry the dysgenetic gonads of 30 patients with an abnormal sexual developement and a normal or rearranged Y chromosome. We showed the presence of immature germ cells in primitive sex cords as undifferentiated gonadal tissue in 15 gonads, including 9 that evolved in a gonadal tumor. In 13 other gonads, these immature germ cells had disappeared through apoptosis. Altogether, our research demonstrates that the Y chromosome is susceptible to rearrangements and can be unstable through cell divisions, and that mosaicism may have repercussions on gonadal determination. Our work also shows that undifferentiated gonadal tissue can evolve in two entities, a gonadal tumor or a streak following apoptosis of germ cells, thus emphasizing the necessity of studying the gonads of XY patients with gonadal dysgenesis when gonads are left in place.

Le développement sexuel est un processus complexe qui dépend de nombreux gènes, une mutation pouvant entraîner un développement sexuel anormal. Par ailleurs, des anomalies chromosomiques peuvent avoir des répercussions importantes sur la détermination gonadique, surtout lorsqu'il s'agit du chromosome Y puisqu'il porte le gène clé du développement sexuel masculin. Premièrement, nous avons identifié par cytogénétique moléculaire le point de cassure chez 5 patients avec une translocation X;Y et 10 patients avec un chromosome Y isodicentrique. Nous avons ainsi démontré que certaines régions sont plus à risque d'être remaniées, notamment lorsqu'elles contiennent des palindromes ou d'autres séquences répétées. Nous avons également établi une relation entre la distance séparant le centromère et le point de cassure et l'instabilité des chromosomes Y isodicentriques lors des divisions cellulaires. Deuxièmement, nous avons étudié en cytogénétique les gonades de 22 patients avec un chromosome Y normal ou remanié et présentant un développement sexuel anormal. Nous avons mis en évidence la perte du chromosome Y remanié dans une majorité de cellules gonadiques des 10 patients étudiés, expliquant leur phénotype sexuel anormal. Cependant, chez 11 des 12 patients avec un chromosome Y normal, aucun mosaïcisme expliquant clairement leur détermination gonadique anormale n'a été retrouvé. Finalement, nous avons analysé par immunohistochimie les gonades dysgénésiques de 30 patients avec une anomalie du développement sexuel et un chromosome Y normal ou remanié. Nos travaux ont montré la présence de cellules germinales immatures au sein de cordons sexuels primitifs sous forme de tissu gonadique indifférencié dans 15 gonades, dont 9 ont évolué en tumeur gonadique. Dans 13 autres gonades, ces cellules germinales immatures avaient disparues par apoptose. Dans l'ensemble, notre recherche met en évidence la susceptibilité du chromosome Y à subir des remaniements et à être instable lors des divisions cellulaires, et indique que le mosaïcisme peut avoir des répercussions sur la détermination gonadique. Nos travaux montrent également que le tissu gonadique indifférencié peut évoluer vers deux entités, une tumeur gonadique ou une bandelette suite à l'apoptose des cellules germinales, mettant en lumière la nécessité d'analyser le tissu gonadique des patients XY avec dysgénésie gonadique dont les gonades sont laissées en place. / Sexual development is a complex process which depends on numerous genes, mutations possibly resulting in an abnormal sexual development. Furthermore, chromosome abnormalities can have important repercussions on gonadal determination, especially when it comes to the Y chromosome since it carries the master gene of male sexual development. First, we identified by molecular cytogenetics the breakpoint in 5 patients with an X;Y translocation and 10 patients with an isodicentric Y chromosome. We were thus able to show that some regions are more at risk of being rearranged, especially when they contain palindromes or other repeated sequences. We were also able to establish a relationship between the distance separating the centromere from the breakpoint and instability of isodicentric Y chromosomes during cell divisions. Second, we studied by cytogenetics the gonads of patients with a normal or rearranged Y chromosome and presenting an abnormal sexual development. We demonstrated loss of the rearranged Y chromosome in a majority of gonadal cells of the 10 analyzed patients, explaining their abnormal sexual phenotype. On the other hand, in 11 of the 12 patients with a normal Y chromosome, no mosaicism clearly explaining their abnormal gonadal determination was found. Finally, we also analyzed by immunohistochemistry the dysgenetic gonads of 30 patients with an abnormal sexual developement and a normal or rearranged Y chromosome. We showed the presence of immature germ cells in primitive sex cords as undifferentiated gonadal tissue in 15 gonads, including 9 that evolved in a gonadal tumor. In 13 other gonads, these immature germ cells had disappeared through apoptosis. Altogether, our research demonstrates that the Y chromosome is susceptible to rearrangements and can be unstable through cell divisions, and that mosaicism may have repercussions on gonadal determination. Our work also shows that undifferentiated gonadal tissue can evolve in two entities, a gonadal tumor or a streak following apoptosis of germ cells, thus emphasizing the necessity of studying the gonads of XY patients with gonadal dysgenesis when gonads are left in place.