Im Rahmen der Suche nach genetischen Korrelaten für die Suszeptibilität für Herzrhythmusstörungen wurde man auf die Genfamilie mit der sogenannten Popey-Domäne aufmerksam. Ein Gen aus dieser Familie ist das Popdc2-Gen, welches für Transmembranproteine codiert, die möglicherweise eine Rolle in der Zell-Adhäsion und Zell-Interaktion spielen. Diese fanden sich sowohl in adulten Mäusen als auch im Reizleitungssystem des menschlichen Herzens in höherer Dichte. Eine systemische elektrophyiologische Charakterisierung der Podpc2-Nullmutanten erbrachte normale AV-Überleitungseigenschaften und Sinusknotenerholzeit. Im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen zeigten die transgenen Tiere eine erhöhte ektope Aktivität im Ventrikel nach Katecholamin-Stimulation(z.B. Kammerflimmern), sowie öfter Vorhofflimmern nach Burstmanövern. Arrhythmien konnten signifikant häufiger bei Popdc2-Knockout-Mäusen > 9 Monaten nachgewiesen werden, dies könnte auf eine altersabhängige Alteration hindeuten. Möglicherweise spielt das Popdc2-Gen eine wichtige Rolle in der Pathogenese des plötzlichen Herztods durch ventrikuläre Arrhythmien. / With the aim of identification of new genes with a heart restricted gene expression pattern the Popeye domain containing gene family has been isolated. The Popdc2 gene is a member of the Popeye domain containing gene family and the predominantly expressed Popeye gene in adult mouse and human heart. It was found to be present with elevated levels in the myocytes of the cardiac conduction system. As transmembrane proteins the Popdc proteins may participate in cell-adhesion and cell-to-cell interaction. Findings from the intracardiac electro-physiology studies demonstrated no significant differences in atrioventricular conduction properties and sinus node function between WT and Popdc2 the transgenic mice were shown to have a higher incidence of ventricular ectopy, including ventricular fibrillation, after catecholamine stimulation and a higher rate of atrial fibrillation after atrial burst-maneuvers compared to the WT animals. The fact that arrhythmias were found preferentially in Popdc2 mice > 9 month probably reflects an age dependent process in the heart. The Popdc2 gene may alter cardiac excitation properties what might be critical in the pathogenesis of sudden cardiac death due to reentry ventricular arrhythmia.

Hintergrund. Ventrikuläre Extrasystolen (VES) kommen bei Kindern und Erwachsenen mit angeborenem Herzfehler im Vergleich zu Herzgesunden aufgrund der veränderten anatomischen und hämodynamischen Verhältnisse und bei Narbengewebe nach Korrekturoperationen häufiger vor. Während bei herzgesunden Erwachsenen die Entität der Extrasystolie-induzierten Kardiomyopathie gut untersucht ist, kann bei Kindern bisher keine klare Aussage bezüglich der Relevanz ventrikulärer Extrasystolen und der Entwicklung einer Extrasystolie-induzierten Kardiomyopathie getroffen werden. Material und Methoden. Wir analysierten retrospektiv 97 am Herzzentrum Leipzig zwischen 1994 und 2017 behandelte Patienten mit verschiedenen angeborenen Herzfehlern und codierter ventrikulärer Extrasystolie. Die Patienten wurden basierend auf ihrer täglichen VES-Last im initialen Langzeit-EKG in zwei Gruppen eingeteilt. Die tägliche VES-Last wurde als Quotient aus den im Langzeit-EKG ermittelten ventrikulären Extrasystolen und der Gesamtzahl der QRS-Komplexe in 24 Stunden errechnet und in Prozent angegeben. Der Gruppe A wurden alle Patienten mit einer VES-Last von > 1% / 24Stunden und entsprechend der Gruppe B mit einer VES-Last von < 1% / 24 Stunden zugeordnet. Weiterhin wurde eine Subgruppe A1 festgelegt, welche die Patienten der Gruppe A umfasst, bei denen die VES-Last von > 1% / 24 Stunden vom Zeitpunkt des Einschlusses über den gesamten Nachbeobachtungszeitraum hinweg fortbesteht. Anhand der vorliegenden Nachuntersuchungen wurden die Daten (24-Stunden-EKG, demographische, elektro- und echokardiographische Ergebnisse) initial, im Verlauf und zur jeweilig letzten stattgefundenen Untersuchung des Patienten erhoben. Die echokardiographischen Daten wurden mittels zweidimensionaler transthorakaler Echokardiographie bestimmt. Für die Analyse wurde die initiale Ejektionsfraktion (EF) eines jeden Patienten mit seiner entsprechenden EF zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums verglichen. Gleiches erfolgte für sämtliche weitere ermittelte Parameter der kardialen Funktion. Ergebnisse. Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von sieben Jahren nachbeobachtet. Die Gruppe A (> 1% / 24 Stunden) umfasst 20 Patienten und weist im Durchschnitt eine tägliche absolute VES-Last von 3356 entsprechend 3%/ 24 Stunden auf. Demgegenüber ist bei der Gruppe B (< 1% / 24 Stunden) mit 77 Patienten eine Anzahl von im Mittel 7 VES pro 24 Stunden und somit 0% / 24 Stunden zu verzeichnen. Somit liegt bei gut einem Fünftel der Patienten eine ventrikuläre Extrasystolie mit einer VES-Last > 1% / 24 Stunden zu Beginn der Studie vor. Die durchschnittliche initiale EF aller untersuchten Kinder liegt bei 66% im Normbereich und verschlechtert sich im Nachbeobachtungszeitraum nur unwesentlich. Etwa 7% der Kinder präsentieren eine über Jahre persistierende ventrikuläre Extrasystolie. In dieser Subgruppe A1 mit konstant erhöhter VES-Last zeigt sich eine signifikante Reduktion der systemischen Pumpfunktion um zehn Prozentpunkte im Beobachtungszeitraum. Dennoch kommt es auch in dieser Gruppe im Median zu keiner klinisch apparenten eingeschränkten systemischen Pumpfunktion. Signifikante Korrelationen jeweils zwischen EF und Alter / VES-Häufigkeit / QRS-Dauer der VES oder Kopplungsintervall ergeben sich nicht. Interpretation. Verglichen mit der aktuellen Literatur, wonach bis zu 66% der Menschen mit angeborenem Herzfehler eine ventrikuläre Extrasystolie haben, sehen wir bei unseren Patienten nur einen geringen Anteil von ca. 20%. Es gibt kein gehäuftes Auftreten der ventrikulären Extrasystolie in einer bestimmten Diagnosegruppe. Weiterhin ist die ventrikuläre Extrasystolie fast durchweg leicht ausgeprägt und im Verlauf überwiegend spontan regredient. Somit ist das vorbeschriebene Phänomen der spontanen Regression der ventrikulären Ektopie mit dem Heranwachsen der Kinder auch in dieser Studie kongruent nachzuvollziehen. Die vorliegende Studie gibt Hinweise darauf, dass eine andauernde ventrikuläre Extrasystolie eine negative Auswirkung auf die systolische Ventrikelfunktion bei Kindern mit angeborenem Herzfehler haben könnte. Wichtig scheint in diesem Zusammenhang besonders die Ventrikelanatomie zu sein. Die Patienten mit rechtem Systemventrikel hatten schon initial im Mittel eine schlechtere EF als die Patienten mit linkem Systemventrikel. Die EF verschlechterte sich bei persistierender, erhöhter VES-Last im Verlauf weiter. Andere Risikofaktoren, wie etwa die Länge des Kopplungsintervalls oder die Dauer des QRS-Komplexes, wie in anderen Studien beschrieben, konnten durch unsere Daten nicht bestätigt werden. Konklusion. In einem gemischten Patientenkollektiv mit verschiedenen Herzfehlern ist eine ventrikuläre Extrasystolie aufgrund der geringen Prävalenz und der spontanen Regredienz für die Mehrheit der Patienten von untergeordneter Bedeutung. Jedoch ist zu empfehlen, Patienten mit einer anhaltenden, ventrikulären Extrasystolie von mindestens > 1% / 24 Stunden – insbesondere bei Vorliegen eines rechten Systemventrikels – regelmäßig auf die mögliche Ausbildung einer ventrikulären Dysfunktion hin zu untersuchen.

Die CMR hat sich in den vergangenen Jahren insbesondere durch die hohe Reproduzierbarkeit, die hohe Versatilität und die einzigartige Möglichkeit der akkuraten Myokardtexturcharakterisierung in der klinischen Routinediagnostik etabliert und ist heutzutage aus dem klinischen Alltag kaum wegzudenken. Für ICD-Patienten war bis vor wenigen Jahren diese wertvolle diagnostische Methode aufgrund von Sicherheitsbedenken und ICD-bezogener kardialer Bildgebungsartefakte nicht zugänglich. Inzwischen konnte die Sicherheit hinsichtlich Aggregat- oder Sondenbezogener Komplikationen bei der Durchführung einer CMR-Untersuchung in zahlreichen klinischen Studien 30 nachgewiesen werden. Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt der CMR-Bildgebung auf klinische Diagnose und konsekutive Behandlungsstrategie bei ICD-Patienten zu determinieren, die sich mit elektrischer Instabilität oder progredienter Herzinsuffizienz-Symptomatik vorstellten. Zwischen Juni 2015 und Dezember 2018 unterzogen sich 212 ICD-Patienten einer CMR-Untersuchung, wobei die diagnostischen Bildgebungsmodule je nach klinischer Indikation individuell kombiniert wurden (z.B. ventrikuläre Funktionsbestimmung, Myokardtexturcharakterisierung, Ischämiediagnostik, 3D-Angiographie). Lediglich vier CMR-Untersuchungen (4/212, 2%) wurden aufgrund einer nicht diagnostischen Bildqualität bei Aggregat-bedingten Bildgebungsartefakten ausgeschlossen. Die Änderung der Diagnose oder des Therapie-Regimes aufgrund der CMR-Untersuchung wurde in allen Patienten erfasst und zwischen primärprophylaktischer (115/208, 55%) oder sekundärprophylaktischer (93/208, 45%) ICD Indikation verglichen. Die CMR-Untersuchungen wurden aufgrund dokumentierter ventrikulärer Tachykardien, inadäquater ICD-Therapien oder progredienter Herzinsuffizienz-Symptomatik klinisch indiziert. Insgesamt kam es durch die CMR-Untersuchung bei 40% (83/208) der Patienten zu einer Diagnoseänderung, wobei die klinische Diagnose bei sekundärprophylaktischer Indikation signifikant häufiger re-klassifiziert wurde im Vergleich zur primärprophylaktischen Implantation (46/93, 49% versus 37/115, 32%; p=0,01). Der Informationsgewinn aus der CMR führte zu einer Änderung der Behandlungsstrategie bei 21% (43/208) der Patienten mit einer ähnlichen Verteilung zwischen Primär- und Sekundärprävention (25/115, 22% versus 18/93, 19%, p=0,67). Das therapeutische Procedere wurde am häufigsten bei ICD-Patienten geändert, die initial für eine VT-Ablation geplant 31 waren (18/141, 13%) und aufgrund der CMR-Befundkonstellation nachfolgend entweder einer koronaren Revaskularisation oder einem medikamentösen Behandlungsregime zugeführt wurden. Zusammenfassend konnten wir in dieser Arbeit einen hohen klinischen Nutzen der CMR bei ICD-Patienten mit ventrikulären Herzrhythmusstörungen bzw. progredienter Herzinsuffizienzsymptomatik nachweisen. Die CMR-Untersuchung führte bei einem beträchtlichen Anteil der ICD-Patienten zu einer Diagnoseänderung bzw. zu einer Änderung der Behandlungsstrategie (40% bzw. 21%). Die vorliegende Studie wird somit wesentlich dazu beitragen, CMR-Untersuchungen auch bei ICD-Patienten in der klinischen Routinediagnostik zu verankern und damit eine individuelle Anpassung der jeweils optimalen Therapiestrategie zu gewährleisten.:Vorbemerkung ................................................................................................................................... 1 Inhaltsverzeichnis ............................................................................................................................. 2 Bibliographische Beschreibung ..................................................................................................... 3 Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................................... 4 1. Einführung ...................................................................................................................................... 5 1.1 Die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie ............................................. 5 1.2 Implantierter Kardioverter-Defibrillator ................................................................. 6 1.2.1 Der transvenöse ICD ...................................................................................... 7 1.2.2. Der subkutane ICD ........................................................................................ 8 1.2.3 Indikation zur Implantation .......................................................................... 8 1.3 CMR Untersuchungen bei ICD-Patienten ............................................................... 9 1.3.1 Sicherheit und Artefakte ................................................................................ 9 1.3.2 Ablauf einer CMR-Untersuchung bei ICD-Trägern ................................. 10 1.4 Elektrische Instabilität ................................................................................................. 11 1.5 Herzinsuffizienz ............................................................................................................. 12 2. Zielstellung der Arbeit .............................................................................................................. 15 3. Publikation.................................................................................................................................... 16 4. Zusammenfassung der Arbeit ............................................................................................... 29 5. Summary ...................................................................................................................................... 32 6. Literaturverzeichnis ................................................................................................................... 34 7. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ............................................... 37 8. Darstellung des eigenen Beitrags ......................................................................................... 38 9. Lebenslauf .................................................................................................................................... 40 10. Danksagung .............................................................................................................................. 44

Background The incidence of worsened clinical outcome due to high right ventricular (RV) pacing burden in patients with preserved left ventricular function remains controversial. Objective To investigate the impact of RV pacing on several echocardiographic and spiroergometric parameters. Methods In 60 pacemaker patients with preserved left ventricular ejection fraction (LVEF) serial echocardiographies and spiroergometries were performed over a time course of 12 months. Additionally, in 48 patients retrospective echocardiographic analyses of the LV- and RV function were carried out up to 24 months after pacemaker implantation. Results The patients were divided into two groups: The high RV pacing burden group (hRVP: ≥ 40%) and the low RV pacing group (lRVP < 40%) according to the definitions in previous randomized MOST and DAVID trials. After a period of 12-month pacemaker therapy no changes to left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left ventricular end systolic diameter (LVESD), LVEF, E/A-ratio; E/E′-ratio and tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) could be revealed, independently of the RV pacing burden. Additionally, after 24-month long term follow-up there were no differences in LVEF and TAPSE in both groups. Accordingly, no relevant changes of peak exercise capacity, ventilatory anaerobic threshold or maximal oxygen consumption could be demonstrated independently of the RV pacing. Conclusions In pacemaker patients with preserved LVEF the burden of RV pacing has no adverse influence on several echocardiographic and spiroergometric surrogate parameters of pacemaker-induced cardiomyopathy after a follow-up of 12 to 24 month. Despite this, screening for pacemaker induced cardiomyopathy should be performed especially in the presence of new heart failure symptoms.

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