La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire. Elle est causée par l'expansion d'un motif CAG qui codant une séquence de poly-glutamine (polyQ) dans le gène huntingtine (HTT). La survenue des symptômes de la maladie est tardive. Pour étudier la MH, un grand nombre de modèles génétiques animaux et cellulaires ont été utilisés au cours des 15 dernières années sans se traduire en traitements bénéfiques de façon durable pour les patients. Les médicaments disponibles servent actuellement à gérer les symptômes de la maladie, et n’ont pas d’effet sur le pronostic létal. Les modèles existants semblent incapables de répliquer pleinement les premières anomalies transcriptionnelles intervenant dans la MH. J’ai tiré profit de la disponibilité de lignées de cellules hESC-MH et émis l'hypothèse qu’elles sont adaptées au déchiffrement des mécanismes pathologiques ou correcteurs impliqués dans la phase pré-symptomatique de la MH, du développement embryonnaire à la vie adulte. J'ai développé des protocoles et des outils cellulaires et moléculaires pour établir les hESC mutantes et normales comme modèle cellulaire de la MH. Puis j’ai utilisé ces cultures pour explorer par une approche transcriptomique la dérégulation transcriptionnelle dans les cellules neurales immatures porteuses de la mutation causale de la MH. J’ai identifié de nouveaux biomarqueurs cellulaires précoces associés à la mutation causale de la MH. Ces résultats suggèrent l’existence de mécanismes moléculaires encore inconnus et spécifiques des phases les plus précoces de la maladie. Ces découvertes pourraient fournir des cibles originales pour une intervention pharmacologique pré-symptomatique. / Huntington’s Disease (HD) is a neurodegenerative inherited disease. It is caused by the extension of a CAG motif coding for a poly-glutamine (polyQ) tract within huntingtin gene (HTT). Symptoms declaration occurs late in life. In order to better understand HD a wealth of cellular and animal genetic models both have fuelled 15 years of studies, but never transduced into truely lasting and beneficial pharmacological treatment. Avalaible drugs are used to handle symptomatology, but don’t address the lethal prognosis. Existing models seems to fail at replicating fully the first steps of transcriptionnal alterations occurring in HD. I took advantage of the recent disponibility of hESC naturally carrying HD mutation to investigate the hypothesis that they can yield insight into early presymptomatic mechanisms of HD from embryonic development to adulthood. I developed protocols, cellular and molecular tools to establish HD and normal hESC as HD cellular models. Then I used these tools to investigate transcriptomic dysregulation in immature neural cells carrying the HD causing mutation. I identified new early cellular biomarkers associated to the mutation. These results suggest the existence of previously unknown molecular mécanisms spécific to the earliest stages of the disease. These new biomarkers could be very interesting targets for pre-symptomatic pharmacological intervention.
Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011EVRY0035 |
Date | 12 October 2011 |
Creators | Feyeux, Maxime |
Contributors | Evry-Val d'Essonne, Perrier, Anselme |
Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
Language | French, English |
Detected Language | French |
Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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