Le récepteur à chimiokine CXCR4 est à ce jour l’un des récepteurs couplés
aux protéines G les plus étudiés. Le CXCL12, sa chimiokine endogène induit
l’activation de plusieurs voies de signalisation cruciales à plusieurs processus
physiologiques. Par ailleurs, dans de nombreux processus pathologiques
comme le cancer, le récepteur CXCR4 et/ou son ligand endogène sont
surexprimés et facilite la dissémination et le maintien de conditions
favorables à la prolifération cancéreuse. Afin d’étudier le récepteur CXCR4
et sa signalisation, notre approche vise à développer des ligands ciblant le
CXCR4 en se basant sur CXCL12. Par des études de relation structure-activité
et du design rationnel, nous avons conçu des chimères du CXCR4.
Ces outils pharmacologiques nous permettent de mieux extraire les
déterminants structuraux impliqués dans l’activation du CXCR4 mais aussi
d’étudier les voies de signalisation associées à ces nouvelles entités
chimiques. Nos données de relation structure-activité ont permis de mettre
en évidence deux positions clés sur le N-terminal de nos chimères, la
position 3 et la position 7 cruciales pour l’affinité et l’efficacité
respectivement. Nous avons pu moduler l’efficacité ainsi que l’affinité de
nos chimères en introduisant des acides aminés non naturels capables de
potentialiser l’effet pharmacologique. Nous avons également corrélé nos
résultats de SAR avec de la dynamique moléculaire réalisée à partir des
deux structures cristallographiques du CXCR4. Nos données de dynamique
moléculaire montrent des différences structurales importantes au niveau
des domaines transmembranaires 3 et 7 en présence ou non de nos
chimères. Par ailleurs, nous avons développé un nouveau déterminant
avec des propriétés pharmacocinétiques améliorées comparativement au
déterminant d’affinité des chimères de première génération. La
caractérisation de ce déterminant a par ailleurs révélé son caractère
agoniste inverse. Tous ces résultats apportent des éléments clés pour un
meilleur design de molécules à visée thérapeutique ciblant le CXCR4.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/9588 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Mona, Christine |
| Contributors | Marsault, Éric, Escher, Emanuel |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © Christine Mona, Attribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ca/ |
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