Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is a prevalent neurobehavioral disorder with a complex etiology implicating both genetic and environmental factors. Although it is now established that multiple genes are involved in ADHD, no single risk gene has been identified. Furthermore, several environmental factors, such as maternal smoking, alcohol use, and stress during pregnancy, have been consistently associated with this disorder. This thesis will describe how maternal smoking during pregnancy (MSDP) is indexing a more homogenous subgroup of ADHD children. By studying behavioral and neurocognitive characteristics in these children, we found that exposure to MSDP is associated with a form of ADHD characterized by more severe clinical manifestations and poorer neuropsychological performance. Subsequently, we stratified children with ADHD by MSDP to investigate the implication of candidate genes in increasing the risk for ADHD. This strategy allowed the uncovering of differential associations between single nucleotide polymorphisms (SNPs) within the norepinephrine transporter gene (SLC6A2) and a number of endophenotypes in patients according to their exposure to MSDP. Finally, we used comorbidity as a tool to investigate several SNPs identified through genome-wide association studies (GWAS) of smoking behavior, a phenotype comorbid with ADHD. These SNPs were investigated in relation to ADHD diagnosis, as well as behavioral and neurocognitive traits relevant to ADHD, and we found that an allele of rs1329650 may be increasing risk for ADHD and smoking behavior through a common mechanism. This work identifies a phenotypic signature associated with MSDP that may help to identify a more homogenous subgroup of children with ADHD and highlights significant associations between the SLC6A2 gene and ADHD in children exposed to MSDP. Moreover, this is the first report of SNPs identified through GWAS of smoking behavior shown to be tentatively associated with ADHD. / Le trouble de déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) est un désordre neurocomportemental répandu avec une étiologie complexe impliquant des facteurs génétiques et environnementaux. Bien qu'il soit maintenant établi que plusieurs gènes sont impliqués dans le TDAH, aucun seul gène de risque a été identifié. De plus, plusieurs facteurs environnementaux, tels que le tabagisme maternel, l'abus de l'alcool, et le stress maternel, ont été fortement associé à cette maladie. Cette thèse décrira comment la cigarette durant la grossesse est un indexe pour un sous-groupe plus homogène d'enfants atteints d'un TDAH. En étudiant les caractéristiques comportementales et neurocognitives chez ces enfants, nous avons remarqué que l'exposition à la cigarette durant la grossesse est associée à une forme de TDAH, caractérisée par de graves manifestations cliniques et une plus basse performance neuropsychologique. Par la suite, nous avons stratifié notre échantillon d'enfants atteints d'un TDAH par l'exposition à la cigarette pour enquêter sur l'implication des gènes candidats à augmenter le risque pour le TDAH. Cette stratégie nous a permis de découvrir des associations différentielles entre des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) du gène transporteur de la noradrénaline (SLC6A2) et un certain nombre d'endophénotypes chez les patients en fonction de leur exposition à la cigarette. Enfin, nous avons utilisé la comorbidité comme un outil pour étudier plusieurs SNPs identifiés par des études d'association de l'ensemble du génome (GWAS) du comportement des fumeurs, un phénotype de comorbidité avec le TDAH. Ces SNPs ont été étudiés en relation avec le diagnostic du TDAH, ainsi que des traits comportementaux et neurocognitifs pertinents pour le TDAH, et nous avons observé qu'un allèle du rs1329650 pourrait augmenter le risque pour le TDAH et le tabagisme par le biais d'un mécanisme commun.Bref, ce travail identifie une signature phénotypique associée à la cigarette durant la grossesse qui pourrait aider à identifier un sous-groupe plus homogène d'enfants atteints d'un TDAH et met en évidence des associations significatives entre le gène SLC6A2 et le TDAH chez les enfants exposés à la cigarette durant la grossesse. De plus, ceci est le premier rapport où des SNPs identifiés par des GWAS de tabagisme ont démontré une association avec le TDAH.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114156 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Thakur, Geeta Angeli |
| Contributors | Ridha Joober (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Integrated Program in Neuroscience) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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