Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Pós-Graduação em Nanociência e Nanobiotecnologia, 2018. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2018-05-21T19:55:12Z
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Previous issue date: 2018-05-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). / A terapia fotodinâmica (TFD) tem se mostrado eficiente no tratamento de câncer pela sua alta especificidade e segurança sob irradiação, além de promover respostas imunogênicas, acabando com metástase como demonstrado em diversos experimentos in vivo. Dentre os quimioterápicos, a doxorrubicina (DOX), se destaca, apresentando alta ação anticâncer, contudo é cardiotóxica, devido a um evento facilitado pela acumulação do fármaco no tecido cardíaco, o que causa a morte das células do miocárdio. O trabalho teve como objetivo: 1) desenvolver nanopartículas poliméricas sensíveis à oxidação para liberação de fármacos. 2) Avaliar a cinética de liberação do fármaco doxorrubicina (DOX), com e sem irradiação. 3) Avaliar a atividade anticâncer do sistema in vitro. Foram desenvolvidas nanopartículas constituídas de um núcleo sólido, poli(vinil, metil–co–anidrido maleico (PVMMA) associado a um agente cross linking, 2-aminofenil dissulfeto (2SS), que estabiliza as fitas poliméricas viabilizando o carregamento de DOX em seu núcleo e cloreto de alumínio ftalocianina (AlPHCN) adsorvida em sua superfície. Tal engenharia dá-se pela possibilidade da clivagem oxidativa da superfície da nanopartícula através da produção progressiva de EROs durante a irradiação do sistema, resultando na produção da forma reduzida do agente cross linking 2SS através do mecanismo de eliminação radicalar. Para avaliar a atividade anticâncer in vitro, foram realizados testes em células de adenocarcinoma mamário murino (4T1), fibroblasto murino (NIH-3T3) e células de adenocarcinoma mamário humano (MCF-7). Os resultados demonstraram que tanto a DOX quanto a LSN (nanopartículas poliméricas associadas ao 2SS contendo DOX e AlPHCN), possuem ação citotóxica contra células 4T1 e MCF-7 além do efeito aditivo de citotoxicidade da DOX e da AlPHCN após a irradiação do sistema. Estudos de citometria avaliaram o potencial de interiorização das nanopartículas LNS; LSNIRR e DOX livre (FDOX) demonstrando que as nanopartículas LSN são interiorizadas de forma mais rápida que a DOX e de forma semelhante à LSNIRR; O ensaio de potencial de membrana demonstrou que houve a despolarização da mitocôndria após o tratamento com LSNIRR; LSN; NFTCIRR e FDOX. Foi então desenvolvido nesse trabalho um sistema susceptível a clivagem oxidativa através de um mecanismo radicalar de fotooxidação que pode ser utilizado para aumentar a taxa de liberação de fármacos, causando efeitos de citotoxicidade tanto por efeito do fármaco quanto por efeito das EROs geradas no processo de irradiação. / Photodynamic therapy (PDT) has being widely used for cancer treatment for its high selectivity under irradiation, besides its immunogenic activity, decreasing metastatic effect of cancer cells, as shown in several in vivo studies. Doxorubicin (DOX) although it shows high cytotoxic effects, it is also cardiotoxic, which easily occurs by its high selectivity for the cardio tissue. For this work, the main objectives were: 1) The development of polymeric nanoparticles sensitive to oxidation for drug release. 2) Evaluate the drug doxorubicin release kinetic with and without irradiation. 3) Evaluate its activity on cancer cells, in vitro. The nanoparticle was developed by reacting the polymer poly(vinyl methylco-maleic anhydride) (PVMMA) with 2-aminophenyl disulphide (2SS), with DOX occupying the core of the nanoparticle and aluminium phthalocyanine chloride (AlPHCN) adsorbed on nanoparticle’s surface. Such engineering allows the surface of the nanoparticle to suffer oxidative cleavage, for progressive ROS production after irradiation, allowing water to access its core and by doing that, increasing the rate of drug release. The cytotoxicity tests were performed on mice mammary adenocarcinoma (4T1), fibroblast (NIH-3T3) and human mammary adenocarcinoma (MCF-7) cancer cells. Both DOX and LSN (polymeric nanoparticle attached to 2SS with DOX and AlPHCN) had shown high cytotoxic effects against 4T1 and MCF-7 cancer cells. Experiments had shown additive effect of DOX and AlPHCN over irradiation. By cytometry experiments, were evaluated endocytosis effect of LSN, LSNIRR and Free DOX, and was concluded that LSN nanoparticles were instantly internalized by cells, similar to LSNIRR, while Free DOX (FDOX) took longer to permeate the cell membrane. In all treatments (LSN, LSNIRR, NFTCIRR and FDOX) experiments had shown depolarization of mitochondria’s membrane. This work shows the development of a system susceptible to surface degradation in the presence of intense oxidative stress, caused by irradiation, which increase the drug release performance, causing cell death by two different mechanisms, one by located oxidative stress and the second one by drug effect.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unb.br:10482/32001 |
| Date | 26 February 2018 |
| Creators | Camargo, Níchollas Serafim |
| Contributors | Muehlmann, Luis Alexandre |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UnB, instname:Universidade de Brasília, instacron:UNB |
| Rights | A concessão da licença desta coleção refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições:Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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