In der vorliegenden Dissertation werden optisch aktive Hydroperoxide I als enantioselektive Oxidationsmittel in der Weitz-Scheffer-Epoxidierung von Enonen II eingesetzt. Dabei sollten zunächst die besten Reaktionsbedingungen für eine effektive asymmetrische Induktion gefunden werden, um anhand dieser den Mechanismus des enantioselektiven Sauerstofftransfers aufzuklären. In einer weiteren Studie werden Chinconin- und Chinconidin-abgeleitete optisch aktive Phasentransferkatalysatoren (PTK) IV zur asymmetrischen Epoxidierung von Enonen II mit racemischen Hydroperoxiden I genutzt, wobei vordergründig die kinetische Racematspaltung der verwendeten Hydroperoxide I untersucht werden sollte. Darauf aufbauend wurde eine höchst effektive Methode zur enantioselektiven Epoxidierung von Isoflavonen V mit kommerziell erhältlichen, achiralen Hydroperoxiden entwickelt. 1. Die Optimierung der Reaktionsbedingungen an Chalkon IIa zeigt, dass die höchste Enantioseitendifferenzierung mit (S)-(-)-1-Phenylethylhydroperoxid (Ia) und KOH in Schema A: Asymmetrische Weitz-Scheffer-Epoxidierung mit optisch aktiven Hydroperoxiden I und den Basen KOH oder DBU als Katalysatoren Acetonitril bei –40 °C möglich ist. Dabei bildet sich das (alphaS,betaR)-Epoxid IIIa in 51 Prozent ee. Im Gegensatz dazu wird in Toluol bei 20 °C mit der Base DBU das entgegengesetzt konfigurierte (alphaR,betaS)-Epoxid IIIa in einem Enantiomerenüberschuss von 40 Prozent gebildet. Die Art der Base beeinflusst demnach grundlegend den stereochemischen Verlauf der Reaktion. Um diesen Effekt mechanistisch zu ergründen wird der elektronische Charakter der Arylreste im Enon II systematisch variiert, was allerdings nur zu einer geringen Veränderung der Enantioselektivität führt. Einen größeren Einfluss auf das Ausmaß der Enantioseitendifferenzierung in dieser asymmetrischen Weitz-Scheffer-Epoxidierung hat, sowohl bei der Reaktionsführung mit DBU in Toluol als auch mit KOH in CH3CN, der sterische Anspruch des beta-Substituenten im Enon II. Aufgrund der maßgeblichen Signifikanz der Größe des beta-Substituenten wird eine Templatstruktur T+ (Abbildung A) vorgeschlagen, in der eine sterische Wechselwirkung zwischen dem beta-Substituenten des Enons II und dem Hydroperoxyanion I- den Abbildung A: Bevorzugte Anordnungen in der Templatstruktur für die KON-vermittelte und die DBU-vermittelte Epoxidierung stereochemischen Verlauf der Epoxidierung bestimmt. Das Aggregat aus Substrat, Hydroperoxid und Gegenion wird in Form eines Templats T+ durch das K+-Ion oder das protonierte Amin DBU-H+ zusammengehalten. Dadurch wird den entgegengesetzten Enantioselektivitäten Rechnung getragen, die für diese beiden Basen beobachtet werden. Aus Abbildung A wird ersichtlich, dass die unterschiedliche Größe der K+- oder DBU-H+-Kationen und des beta-Substituenten im Templat wichtig für eine effektive Diskriminierung der beiden möglichen Angriffe T+-(Si) und T+-(Re) ist. Für das relativ kleine Kaliumion dominiert die Wechselwirkung zwischen dem beta-Substituenten und dem Hydroperoxid I. Diese wird im T+-(Si)-Angriff minimiert, indem das Wasserstoffatom am stereogenen Zentrum des Hydroperoxids I auf der Seite des Enons II steht. In der Epoxidierung mit der sterisch anspruchsvolleren Base DBU tritt die Wechselwirkung zwischen DBU-H+ und dem Hydroperoxid im Templat in den Vordergrund, was den Angriff auf der Re-Seite bedingt. Demnach werden mit KOH die besten Enantioselektivitäten für große beta-Substituenten beobachtet, wohingegen für die Amin-vermittelte Epoxidierung eine große Base, wie DBU, vorteilhaft ist. Sowohl für KOH als auch für DBU als Basenkatalysatoren wird die Validität der Templatstruktur durch weitere Variation der Reaktionsbedingungen geprüft. Wenn K+ durch den Kronenether 18-Krone-6 komplexiert wird oder anstelle von DBU-H+ eine nicht-koordinierende Schwesinger Base verwendet wird, das Templat also nicht durch Koordination gebildet werden kann, werden deutlich niedrigere Enantioselektivitäten in der Epoxidierung beobachtet. Die Notwendigkeit der S-cis-Konformation des Enons II für die Bildung des Templats, wird durch Untersuchungen mit konformationell fixierten Enonen untermauert. So wird die Enantioselektivität bei der Epoxidierung eines S-cis-fixierten Enons (IIb) auf bis zu 90 Prozent ee erhöht, während sie bei einer S-trans-Fixierung des Enons deutlich auf < 5 Prozent ee abfiel. Fazit: Mit den optisch aktiven Hydroperoxiden I wird in der Weitz-Scheffer-Epoxidierung durch die Wahl geeigneter Basen, KOH oder DBU, sowohl das (alphaS,betaR)-Epoxid III (bis zu 90 Prozent ee) als auch das (alphaR,betaS)-Epoxid (bis zu 72 Prozent ee) erhalten. Welches Enantiomer überwiegt kann dabei allein durch die Wahl der Base gesteuert werden. Die Enantioseitendifferenzierung wird durch sterische Wechselwirkungen in einem Templat aus Enon II, Hydroperoxid I und den Kationen K+ oder DBU-H+ bestimmt. Die kinetische Racematspaltung chiraler Hydroperoxide I durch Weitz-Scheffer-Epoxidierung mit optisch aktiven Chinconin-basierten Phasentransferkatalysatoren (PTK) IV wird untersucht, bei der als willkommenes „Nebenprodukt" optisch aktive Isoflavonepoxide VI (Schema B) mit bis zu 92 Prozent ee entstehen. Die Racematspaltung ist Schema B: Kinetische Racematspaltung des chiralen Hydroperoxids Ia mittels Weitz-Scheffer-Epoxidierung und dem optisch aktiven PTK IV jedoch nicht effektiv, es werden ee-Werte von maximal 33 Prozent erzielt. Auf dieser Basis wird eine Methode zur asymmetrischen Epoxidierung der Isoflavonen (V) (Schema C) mit dem Schema C: Enantioselektivitäten für die Epoxidierung der Enone IIb,c und des Isoflavons Vb in Anwesenheit des PTK IV kommerziell verfügbaren Cumylhydroperoxid entwickelt, die für das Isoflavon Vb bis zu 98 Prozent ee zu Gunsten des (1aR,7aS)-Epoxids ergibt. Die hohe Enantioselektivität wird mit dem Templat A (Schema D) erklärt, in dem eine H-Brücke von der Hydroxy-Funktion des PTK IV Schema D: Wasserstoffbrückengebundene Templatstrukturen A und B zum endocyclischen Ethersauerstoffatom des Isoflavons V ausgeht. Die Relevanz einer solchen H-Brücke ist durch Methylierung der Hydroxy-Funktion des PTK IV demonstriert. Zudem ist die Wichtigkeit dieses Ethersauerstoffatoms durch die Tatsache untermauert, dass das konformationell ähnliche Enon IIc (Schema C) nahezu unselektiv epoxidiert wird (18 Prozent ee). Eine analoge H-Brücke nunmehr zum Carbonylsauerstoffatom des S-cis-fixierten Enons IIb wird als Erklärung für dessen hoch enantioselektive Epoxidierung (95 Prozent ee) postuliert (Templat B, Schema D). Fazit: Die asymmetrische Weitz-Scheffer-Epoxidierung mit dem optisch aktiven Phasentransferkatalysator IV wird zur Herstellung fast enantiomerenreiner Epoxide (bis zu 98 Prozent ee) genutzt. Für die Enantioseitendifferenzierung zeigt sich die Ausbildung einer H-Brücke zwischen PTK IV und Substrat II oder V als essentiell. In der kinetischen Racematspaltung chiraler Hydroperoxide I ist diese Epoxidierung nicht effektiv. / In the present dissertation, optically active hydroperoxides I are employed as enantioselective oxidants in the asymmetric Weitz-Scheffer epoxidation of enones II. On the basis of the reaction conditions, optimized for high enantioselectivities, the mechanistic details of this asymmetric oxygen transfer are presented. In the second part of the study, chinconine-derived phase-transfer catalysts (PTC) IV are used for the asymmetric epoxidation of enones II with racemic hydroperoxides I. The primary objective of this part is the kinetic resolution of the racemic hydroperoxides. Based on the results, a highly effective method for the enantioselective epoxidation of isoflavones V with commercially available, achiral hydroperoxides is described. 1. The optimization of the reaction conditions shows that the highest enantioselectivities may be obtained with (S)-(-)-1-phenylethyl hydroperoxide Ia and KOH in acetonitrile at –40 °C, namely 51 per cent ee of the (alphaS,betaR)-epoxide IIIa (Scheme A). On the contrary, with DBU as base Schema A: Asymmetric Weitz-Scheffer Epoxidation with the Optically Active Hydroperoxide I and KOH or DBU as Base Catalysts in toluene at 20 °C, the opposite (alphaR,betaS)-epoxide IIIa enantiomer is obtained in 40 per cent ee. Thus, the nature of the base plays a decisive role in the stereochemical course of the reaction. To assess the mechanistic details of this base effect, the substituents in the enone II are varied systematically. Whereas the electronic character of the aryl substituents is found to play a minor role, the steric demand of the beta substituent significantly influences the extent of the enantiofacial differentiation, both in the KOH- and the DBU-mediated epoxidations. The important role of the steric demand, exercised by the beta substituent of the enone II in the stereochemical course of this epoxidation, is rationalized in terms of the template structure T+ (Figure A). This template structure is made up of the enone II and the hydroperoxide anion I-, held together by the templating agent K+ or DBU-H+, which allows to account for both the opposite enantioselectivities observed with the different types of bases, KOH or DBU, and the role of the beta substituent in the enone substrate II, through its steric interaction with the hydroperoxide anion I-. Moreover, it is illustrated that the size of both the templating Figure A: Preferred Arrangement in the Template Structure for the KOH- and DBU-Mediated Epoxidations agent, K+ or DBU-H+, and the beta substituent play a significant role in the discrimination between the T+-(Si) und T+-(Re) attacks. For the relatively small K+ ion, the steric interaction between the beta substituent and the hydroperoxide I dominate. Consequently, the T+-(Si) attack is preferred, in which the hydrogen atom on the stereogenic center of the hydroperoxide is oriented towards the enone II. However, in the case of the DBU base, the more severe steric interaction occurs between the DBU-H+ and the hydroperoxide anion, which leads to the observed (Re)-face attack through the T+-(Re) structure. Thus, the best enantioselectivities are observed for sterically demanding beta substituents in the KOH-catalyzed case, while a large organic base like DBU is advantageous in the amine-mediated epoxidation. The validity of the proposed template structure is tested by further variation of the reaction conditions, both for the KOH- and the DBU-mediated asymmetric epoxidations. If the template cannot be formed through coordination, i.e., the K+ ion is sequestered by the 18-crown-6 ether, or a non-coordinating Schwesinger base is used instead of DBU, substantially lower enatioselectivities result. Furthermore, the fact that the S-cis conformation of the enone functionality is essential for the effective enantiofacial discrimination in the DBU- and the KOH-mediated reactions is indicative for the template structures in Figure A. Thus, the S-cis-fixed enone IIb gives rise to a higher enantioselectivity (up to 90 per cent ee) than the corresponding acyclic substrate, whereas the S-trans-fixed substrate IIc is poorly and unselectively (<5 per cent ee) converted. Conclusion: The asymmetric Weitz-Scheffer epoxidation of the enones II with the optically active hydroperoxides I, catalyzed by KOH or DBU, affords either the (alphaS,betaR)-epoxide III (up to 90 per cent ee) or the (alphaR,betaS)-epoxide (up to 72 per cent ee). As rationale for the fact that the desired enantiomer may be expressed merely by the choice of the base, a template is proposed, composed of the enone II, the hydroperoxide I, and the cation K+ or DBUH+. 2. The Weitz-Scheffer epoxidation with the optically active chinconine-derived phase-transfer catalyst (PTC) IV is explored as a means for the kinetic resolution of chiral hydroperoxides I. Although the kinetic resolution is ineffective and yields the optically active (S)-hydroperoxide Ia (Scheme B) in ee values of only up to 33 per cent, the isoflavone Scheme B: Kinetic Resolution of the Chiral Hydroperoxide I by Means of the Weitz-Scheffer Epoxidation with the Optically Active PTK IV epoxides VI are obtained as valuable “side products” in up to 92 per cent ee. On this basis, a method for the asymmetric epoxidation of the isoflavones V (Scheme C) has been developed in which Schema C: Enantioselectivities for the Epoxidation of the Enones IIb,c and the Isoflavone Vb in the Presence of the PTC IV the commercially available cumyl hydroperoxide has been utilized. The isoflavone Vb is converted to the (1aR,7aS)-epoxide VIb in 98 per cent ee. The high enantioselectivities are rationalized in terms of the template A (Scheme D), in which a hydrogen bond is postulated Schema D: Hydrogen-Bonded Template Structures A and B for the coordination the hydroxy functionality in the PTC IV to the endocyclic ether oxygen atom in the isoflavone V. The necessity of such a hydrogen bond is demonstrated by methylation of the hydroxy functionality in the PTC IV, which diminishes the enantioselectivity dramatically. Moreover, the significance of the ether oxygen atom in the isoflavone IV is substantiated by the scant enantioselectivity (18 per cent ee) observed in the epoxidation of the conformationally similar enone IIc. For the highly enantioselective epoxidation (95 per cent ee) of the S-cis-fixed enone IIb, an analogous hydrogen bond is proposed, to extend from the hydroxy group of the PTC IV to the carbonyl functionality of the enone (template B, Scheme D). Conclusion: In the asymmetric Weitz-Scheffer epoxidation, the optically active phase-transfer catalyst IV derived from cinchonine alkaloid has been employed to prepare essentially enantiomerically pure epoxides (up to 98 per cent). A hydrogen bond between the PTC IV and the substrate I or V is found to be essential for effective enantiofacial differentiation. The Weitz-Scheffer epoxidation proves to be ineffective for kinetic resolution of the racemic hydroperoxides I;
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:28 |
| Date | January 2002 |
| Creators | Degen, Hans-Georg |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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