Dans la maladie de Parkinson (MP), la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) touche principalement la substantia nigra pars compacta (SNc). Les symptômes moteurs sont classiquement gérés par une thérapie dopaminergique de remplacement (TDR). Conjointement à la levodopa, l’utilisation d’agonistes dopaminergiques permet de prévenir les complications motrices mais peut être associée à des troubles du système de récompense. Jusqu’à 14% des patients parkinsoniens sous TRD peuvent souffrir de comportement « addiction-like » tels que le pari pathologique, l’hypersexualité ou une prise compulsive de la médication DA. A ce jour la seule solution thérapeutique consiste à diminuer la TRD ce qui détériore les symptômes moteurs. Les neuroadaptations conduisant à ces troubles du système de récompense demeurent mal comprises. Nous proposons un travail dans lequel nous avons évalué les propriétés appétitives de l’agoniste D2/D3 pramipexole (ppx) après une exposition chronique à la L-dopa dans un modèle de rat parkinsonien alpha-synucléine. Dans une première étude, nous avons évalué l’effet d’une stimulation répétée des récepteurs DA sur la sensibilisation du système de récompense en contexte parkinsonien. Nos résultats montrent un effet récompensant du ppx après administrations chronique de L-dopa et perte DA nigrostriatal induite par surexpression de l’alpha-synucléine. Aucune modification transcriptionnelle n’a été observée pour les récepteurs DA. Cependant, nous avons identifié une association entre lésion/traitement pharmacologique et des changements transcriptionnels potentiellement liés à un contexte d’addiction aux psychostimulants. Cette étude fournit des preuves suggérant fortement la lésion parkinsonienne et la thérapie L-dopa comme des facteurs conjointement impliqués dans le remodelage cérébral sous-tendant une préférence de place conditionnée pour le ppx. Les données moléculaires et pharmacologiques générées ont suggéré un rôle clé de la voie glutamatergique dans cette réponse comportementale. Ce résultat est cohérent avec la littérature décrivant un déséquilibre glutamatergique striatal dans les contextes d’addiction aux psychostimulants et de complications motrices associées à la MP. Ainsi, nous avons conçu une deuxième étude visant à investiguer plus avant le potentiel thérapeutique d’une inhibition des récepteurs glutamatergiques. Une lésion bilatérale de la SNc a été réalisée par surexpression de la protéine alpha-synucléine au moyen d’un vecteur AAV. Suite à cette lésion, un traitement chronique à la L-dopa a été réalisé. L’effet de l’antagoniste des récepteurs mGluR5 (metabotropic glutamate receptor 5) MPEP sur les propriétés renforçatrices du ppx a été évalué dans un paradigme de préférence de place conditionnée. Enfin, une analyse des changements d’expression de protéines d’intérêt a été réalisé afin d’associer changements comportementaux drogue/lésion induits et paramètres moléculaires. L’acquisition et l’expression de la préférence de place ppx-induite a été abolie par le MPEP. De plus, nous avons identifié des réseaux neuraux et des modifications d’expression protéiques sous-tendant les plasticités striatales associées à la réponse comportementale. L’ensemble de ces travaux apporte de nouvelles idées sur le contexte physiopathologique associé aux troubles du système de récompense dans la MP. Des données moléculaires et pharmacologiques convergentes suggèrent fortement le mGluR5 comme une cible thérapeutique prometteuse. / In Parkinson’s Disease (PD), the progressive dopaminergic (DA) cell loss mainly affects the substantia nigra pars compacta (SNc). The motor symptoms are classically managed by DA replacement therapies (DRT). Although adding DA agonists to levodopa treatment may contribute to prevent motor complications, it may be associated with drug‑induced changes in reward related pathways. Up to 14% of PD patients under DRT may suffer from ‘addiction‑like’ behavior such as pathological gambling, hypersexuality or DA medication‑induced substance abuse. To date, the only therapeutic answer consists in lowering the DA medications which deteriorates the motor symptoms. Neuroadaptations leading to reward bias in PD patients under DRT are still poorly understood. To address this challenge, we propose a work in which we have assessed the rewarding effect of the D2/D3 agonist pramipexole (ppx) after chronic exposure to L‑dopa in an alpha-synuclein PD rat model. In a first study, we assessed the effect of repeated DA receptors stimulations on sensitization of the reward system in a parkinsonian context. Our findings demonstrated that ppx had a rewarding effect after chronic L-dopa administrations and alpha-synuclein-mediated nigral loss. No transcriptional changes within DA receptors were highlighted. However, we identified an association between the main drug or lesion and transcriptional changes which were potentially related to the context of psychostimulant addiction. This study provides evidences strongly suggesting that PD-like lesion and L-dopa therapy were concomitant factors involved in striatal remodeling underlying the ppx-induced place preference. Molecular and pharmacological data suggested a key involvement ofthe glutamatergic pathway in this behavioral outcome. These data were consistent with literature describing major striatal glutamate imbalance as a common feature of drug addiction and Parkinson’s disease physiopathological contexts. Hence, we designed a second study aiming to further investigate the therapeutic potential of glutamatergic receptors inhibition. A bilateral lesion of the SNc was performed in the rat using AAV-mediated overexpression of the alpha-synuclein. This lesion was followed by chronic L-dopa administrations. Then, the effect of the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) antagonist MPEP on ppx reinforcing properties was assessed in a place conditioning paradigm. Finally, analysis at the protein level was conducted to associate drug and lesion induced behavioral changes to molecular endpoints. Acquisition and expression of the ppx-induced place preference was abolished by the MPEP. Furthermore, we identified neural networks and protein changes underlying the striatal remodeling associated with the behavioral outcome. All this work provides new insights into the physiopathological context associated to the PD/DRT related reward bias. Convergent molecular and pharmacological data strongly suggest mGluR5 as a promising therapeutic target.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016CLF1MM10 |
| Date | 07 June 2016 |
| Creators | Loiodice, Simon |
| Contributors | Clermont-Ferrand 1, Durif, Franck, Hafidi, Aziz |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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