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réponse, non-réponse et résistance aux traitements antidépresseurs monoaminergiques. Etude des marqueurs neurogéniques et moléculaires dans un modèle animal d'anxiété-dépression / response, non-response and resistance to monoaminergic antidepressant treatments. Study of neurogenic and molecular markers in an anxiety/depression model

Environ 30% des patients ne répondent pas de manière adéquate à un traitement antidépresseur. Cette absence de rémission, voire aggravation de l’état dépressif après la mise en place du traitement est qualifiée de non-réponse au traitement. La résistance au traitement est caractérisée lorsque cet échec thérapeutique est récurrent pour différentes stratégies thérapeutiques de mécanisme d’action différents. Afin d’améliorer les stratégies thérapeutiques visant à traiter les patients résistants, une meilleure compréhension des mécanismes biologiques associés à la non-réponse/résistance est nécessaire. De nombreux travaux ont associé le phénomène de neurogenèse hippocampique adulte à la réponse antidépressive, et ont montré qu’un blocage de la neurogenèse altère la réponse antidépressive chez la Souris. Cependant, aucune étude n’a montré si la non-réponse/résistance au traitement était associée à des altérations de la neurogenèse. De plus, il n’existe à ce jour aucun modèle de résistance qui ne présente une validité translationelle à ce qui est observé chez l’Homme. Enfin, alors que 2/3 des patients dépressifs sont des femmes, la majorité des études précliniques sont réalisées chez des mâles. Le but de mon travail de thèse a donc été de modéliser la résistance au traitement antidépresseur chez la souris C57BL6 mâle et femelle.Le premier objectif de ce travail a été la modélisation chez la femelle d’un phénotype anxio-dépressif, en adaptant un modèle neuroendocrinien de la dépression élaboré chez le mâle, basée sur l’administration chronique de corticostérone. Le deuxième objectif a été l’étude de la comparaison de la neurogenèse entre les souris répondeuses et non-répondeuses à un traitement chronique de fluoxétine ou résistantes à 2 stratégies successives de traitement présentant un mécanisme d’action différent (fluoxétine puis imipramine).D’autre part, les données de la littérature clinique suggèrent qu’un marqueur périphérique, la protéine β-arrestine 1, serait un marqueur de l’état dépressif et de la réponse au traitement. Nous avons donc mesuré dans notre modèle les variations de ce potentiel biomarqueur clinique.L’ensemble de ces travaux de thèse a permis de montrer la complexité d’induire un phénotype anxio/dépressif chez la souris femelle de façon stable et robuste via l’administration chronique de corticostérone. Chez le mâle, nous avons pu modéliser la résistance au traitement antidépresseur dans le modèle CORT. Nous avons pu observer que les processus neurogéniques semblent jouer un rôle essentiel dans la réponse au traitement, puisqu’une absence de réponse est associée avec une altération de la neurogenèse hippocampique adulte. Si dans notre modèle, l’expression périphérique de la β-arrestine 1 n’est pas diminuée chez les souris présentant un phénotype anxio-dépressif, elle permet cependant de discriminer les souris répondeuses des souris résistantes au traitement, ce qui valide son intérêt en tant que biomarqueur de la réponse antidépressive. / Around 30% of patients do not respond adequately to chronic antidepressant treatments. This lack of response, or worsening of the depressive state after the onset of the treatment can lead to treatment resistant depression (TRD). TRD is characterized by a recurrent lack of therapeutic response to various antidepressant which display different mechanism of action. A better understanding of the mechanisms that underlies TRD is necessary to discover some new effective therapeutic strategies. Numerous studies in rodents have shown that chronic antidepressant treatment improves adult hippocampal neurogenesis, and that disrupting this phenomenon partially alters antidepressant response. However whether lack of response or resistance to antidepressant treatment is associated with altered neurogenesis has yet not been observed. Additionally, there is yet no model of TRD with a translational validity. As major depressive disorders affects women twice more than men, yet the preclinical studies are performed mostly in males. Thus, the aim of this thesis was to model non-response an resistance to antidepressant response in male and female C57BL6 mice.The first aim of this thesis work was to induce a anxio-depressive phenotype in female mice, by adapting a neurodencocrine model of depression developed in males and based on chronic administration of corticosterone (CORT). The second aim was to study adult hippocampal neurogenesis in animals that respond or not to chronic fluoxetine administration, and in animals that were resistant to two successive antidepressant treatment with a different mechanism of action (fluoxetine and then imipramine).Additionally, data from the literature suggests that peripheral β-arrestin 1 expression could be a potential biomarker of depressive state and antidepressant response in humans. Thus, we explore its validity in our model of TRD in mice.Overall, our results highlight the difficulty of inducing an anxio-depressive phenotype in female mice, using different dosage or treatment duration of corticosterone, which hampers the use of corticosterone to induce emotionality in female mice.However, in male mice, we showed that we were able model resistance to treatment in the using the CORT model. Lack of response to chronic fluoxetine and treatment resistance to fluoxetine/imipramine were associated with altered neurogenesis in the dentate gyrus of the hippocampus. This confirms that hippocampal neurogenesis is critical for a full antidepressant response. While peripheral β-arrestin 1 expression was not decreased after chronic CORT exposure, its differential expression between responder vs treatment-resistant mice confirms its validity as a biomarker for antidepressant response.

Identiferoai:union.ndltd.org:theses.fr/2017SACLS051
Date24 February 2017
CreatorsMekiri, Maryam
ContributorsUniversité Paris-Saclay (ComUE), Gardier, Alain, Guilloux, Jean-Philippe
Source SetsDépôt national des thèses électroniques françaises
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage

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