La découverte et le développement d'un médicament est un processus long et très coûteux. Pour améliorer ce processus, une nouvelle approche de criblage et de conception rationnelle de nouveaux ligands est apparue durant la dernière décennie. Elle se base sur le criblage par des techniques de biophysique structurale, de petites molécules organiques appelées "fragments". Ces fragments sont caractérisés par une faible affinité pour la cible mais par une grande efficacité de liaison. Cette approche a été mise en place au CBS et appliquée à la découverte de nouveaux inhibiteurs des cyclophilines humaines. Les cyclophilines (Cyps) sont des protéines ubiquitaires chez l'Homme. Elles possèdent une activité peptidyl-prolyl cis-trans isomèrase et aident au repliement des protéines. Il a été montré que le développement d'inhibiteurs de ces protéines pourrait déboucher sur de nouveaux traitements pour des pathologies telles que le VIH, le VHC, certains cancers ou Alzheimer. Nous avons découvert, par un criblage RMN puis une validation par cristallographie aux rayons X, 14 fragments-touches millimolaires sur les Cyps. Ces fragments-touches ont permis de déterminer une nouvelle famille chimique d'inhibiteurs des Cyps. Le meilleur inhibiteur possède une activité 1-10 µM sur CypA, B et D, et de la dizaine de micromolaires sur la réplication du VHC dans les cellules. Un brevet a été déposé sur cette famille chimique. / Drug discovery and development is a long and expensive process. To improve this process, a new approach of creening and rational drug design appeared during the last decade. This approach is based on screening of small organic compounds called "fragments" by structural biophysic techniques. These fragments are characterized by low affinity for the target but high ligand efficiency. This approach was implemented at the CBS and applied to find new human cyclophilin inhibitors. Cyclophilins (Cyps) are ubiquitous proteins in Human. They have a peptidyl-prolyl cis-transisomerase activity and help protein folding. It was shown that development of inhibitors for these proteins could lead to new treatments against HIV, HCV, cancers or Alzheimer diseases for example. We discovered 14 fragment hits in the millimolar range on the Cyps by NMR screening and further validation by X-ray crystallography. With these fragment hits, we identified a new family of chemical inhibitors of the Cyps. The best inhibitor has 1-10 µM activity on CypA, B and D, and around 10 micromolar activity on HCV replication in cells. A patent has been deposited for this family of chemical inhibitors.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2010MON13501 |
| Date | 04 March 2010 |
| Creators | Colliandre, Lionel |
| Contributors | Montpellier 1, Guichou, Jean-Francois |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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