Les métalloprotéinases matricielles (MMPs) jouent un rôle crucial dans le développement malin des tumeurs. Elles dégradent la matrice extracellulaire (MEC) permettant ainsi la migration des cellules cancéreuses vers d'autres foyers distants, un processus d'invasion tumorale appelé métastase. L'expression de la MMP-9, aussi appelée gélatinase B, est fortement associée à ce processus et corrèle avec l'agressivité des cellules tumorales. Son expression peut être régulée à différents niveaux via des voies de signalisation intracellulaires, notamment au niveau de l'expression du gène, de sa transcription, de la stabilité de son ARNm, de la traduction ou de la sécrétion de la protéine. Le développement d'agents anti-tumoraux pouvant cibler différentes étapes de la progression du cancer est présentement en cours. Le PCK3145, un peptide synthétique, dérivé de la PSP94, dirigé contre le cancer de la prostate avancé et métastasé est au stade d'essais cliniques en phase II. Les études cliniques jumelées à plusieurs autres travaux effectués dans des modèles in vivo murins, démontrent que ce peptide réduit la croissance et la progression tumorale en diminuant les concentrations plasmatiques de MMP-9. De par leurs diverses fonctions anti-tumorales, les catéchines du thé vert sont aussi reconnues pour leur potentiel inhibiteur des MMPs. Nos travaux visent donc à élucider in vitro les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation des fonctions de la MMP-9 par les effets anti-métastatiques du PCK3145 et des catéchines du thé vert. Dans un premier temps, nous avons étudié les processus d'interaction en surface cellulaire du PCK3145. Nos résultats montrent que l'effet anti-métastatique d'inhibition de la sécrétion de la MMP-9 par le PCK3145 est médié par les récepteurs de la laminine, particulièrement le récepteur à la laminine de 67kDa (67LR) localisé à la membrane plasmique. En second lieu, nous approfondissons le mécanisme intracellulaire par lequel l'interaction du PCK3145 avec les récepteurs de la laminine en surface cellulaire module la sécrétion de la MMP-9. Nous démontrons que cette interaction active la voie des MAPK/ERK et mène à l'inhibition de la sécrétion de la MMP-9 via une diminution de l'expression de HuR, une protéine intracytoplasmique stabilisatrice de l'ARNm de la MMP-9 liant les séquences riches en adénosine et uridine. Finalement, nous montrons que le mécanisme d'action de l'inhibition de la sécrétion de MMP-9 par les catéchines du thé vert est étroitement lié à celui du PCK3145. Les propriétés anti-métastatiques du PCK3145 et des catéchines du thé vert peuvent être dirigées contre plusieurs types de tumeurs liés à l'augmentation de l'expression de la MMP-9 et de la dégradation de la MEC associés au processus métastatique. De plus, l'identification des récepteurs de la laminine, particulièrement le 67LR pouvant moduler ces effets, permet d'envisager de cibler des cancers où l'expression ou les taux élevés de ce type de récepteur sont associés.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cancer, métastase, angiogénèse, matrice extracellulaire, laminine, récepteur à la laminine de 67kDa, MMP-9, HuR, ERK, PCK3145, catéchines du thé vert.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMUQ.4733 |
| Date | 07 1900 |
| Creators | Currie, Jean-Christophe |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire accepté, NonPeerReviewed |
| Format | application/pdf |
| Relation | http://www.archipel.uqam.ca/4733/ |
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