Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) affecte plus de 9% de la population, et les traitements pharmacologiques disponibles sur le marché ont une efficacité limitée. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles avenues thérapeutiques. Bien que de nombreuses études suggèrent un rôle pour l'angiotensine II (Ang II) dans la réponse au stress, la littérature concernant l'impact du système rénine-angiotensine (SRA) périphérique dans le développement d'un TSPT demeure insuffisante. Nous avons émis l'hypothèse qu'à la suite de l'expérience d'un trauma psychologique, la liaison de l'Ang II aux récepteurs à l'angiotensine de type 1a situés au niveau des cellules endothéliales ($\mathrm{eAT_{1a}R}$) mène à une augmentation de l'inflammation périphérique, un dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BHE), à l'infiltration de molécules inflammatoires et contribue au développement d'un TSPT. Pour tester cette hypothèse, des souris déficientes en $\mathrm{eAT_{1a}R}$ ($\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$) et sauvages (WT) ont été exposées à un stress de prédation. Nous montrons une réduction de l'anxiété chez les souris $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ des deux sexes, ainsi qu'une réduction des comportements d'évitement chez les souris $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ mâles. Chez les souris femelles, le génotype $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ est aussi associé à une expression accrue de la protéine de jonction claudine-5 dans le cortex préfrontal et une réduction de l'inflammation périphérique. Ces résultats montrent pour une première fois une implication directe de la signalisation de l'Ang II par les $\mathrm{AT_{1a}R}$s endothéliaux dans la perméabilisation de la BHE et le développement de comportement de type TSPT. La délétion des $\mathrm{eAT_{1a}R}$s n'affecte pas l'expression des protéines de jonction et l'inflammation chez les mâles, suggérant que les mécanismes par lesquels l'angiotensine II affecte le comportement diffèrent selon le sexe. Les résultats présentés ici nous permettent de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à l'implication du SRA dans le TSPT et suggèrent que le SRA périphérique représente une cible potentielle pour son traitement. / Posttraumatic stress disorder (PTSD) affects over 9% of the population. Moreover, approved pharmacological treatments have limited effectiveness and a high relapse rate. In order to develop new therapeutic avenues, research focusing on the pathophysiological mechanisms of PTSD is therefore necessary. Although numerous studies support a role for angiotensin II (Ang II) in stress response, literature regarding the impact of the peripheral renin-angiotensin system (RAS) on the development of PTSD remains insufficient. We hypothesized that following the experience of a psychotrauma, Ang II binding to endothelial angiotensin receptors ($\mathrm{eAT_{1a}R}$) leads to increased peripheral inflammation, dysfunction of the blood-brain barrier (BBB), passage of inflammatory molecules into the brain and susceptibility to PTSD. To test this hypothesis, $\mathrm{eAT_{1a}R}$-deficient ($\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$) and wild-type (WT) mice were exposed to predator stress. Anxiety-like and avoidance behaviors as well as biological parameters such as blood pressure, BBB integrity and neuroinflammation were assessed. We show a reduction in anxiety in $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ mice for both sexes, as well as less avoidance behaviors in male $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ mice. In female mice, $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ genotype is also associated with increased expression of the tight-junction protein claudin 5 in the prefrontal cortex and decreased peripheral inflammation. For the first time, these results show a direct involvement of Ang II signaling through endothelial $\mathrm{AT_{1a}R}$s in BBB permeabilization and the development of anxiety-like and PTSD-like behavior. Deletion of $\mathrm{eAT1aR}$s does not affect tight-junction protein levels in males, suggesting that the mechanisms by which angiotensin II affects behavior differ in a sex-dependent manner. Overall, this study enhances our understanding of the mechanisms by which the RAAS is linked to PTSD and shine a light on the peripheral RAAS as a potential target for PTSD treatment.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/141764 |
| Date | 22 May 2024 |
| Creators | Levesque, Pascal |
| Contributors | Deslauriers, Jessica |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xiii, 136 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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