Les hormones stéroïdiennes, notamment les estrogènes (estradiol et estrone), sont des déterminants majeurs dans l'étiologie du cancer de l'endomètre, qui est une muqueuse hormonaux-sensible bordant la lumière utérine. Ce cancer survient surtout chez les femmes ménopausées dont les ovaires ont cessé de produire des estrogènes. La synthèse et le métabolisme des estrogènes dans l'utérus prennent ici toute leur importance. Mon projet de doctorat a d'abord porté sur les enzymes UDP-glucuronosyltransférases (UGT), qui inactivent et éliminent les estrogènes et dont certaines isoformes sont exprimées dans l'endomètre. Nous avons caractérisé l'impact fonctionnel des variants fréquents des gènes UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. Certains polymorphismes sont associés à une diminution d'activité ou d'expression (UGT1A8*3 [C277^, UGT1A9*3 [A/J 7], UGT2B7 -79 G>A et la majorité des variants de UGT 1 A3) ou à une augmentation d'activité (UGT2B7*2a [H268Y]). Ces polymorphismes pourraient modifier l'exposition aux hormones et ainsi altérer le risque de cancer de l'endomètre. Ceci nous a mené à évaluer l'association des polymorphismes fonctionnels UGT1A1*28 (A[TAJ7TAA), UGT1A1 -3279 T>G, UGT1A1 -3156 G>A, UGT2B7*2a et UGT2B7 -79 G>A avec le cancer de l'endomètre par une étude cas-témoin nichée dans la Nurses' Health Study et la Women's Health Study. Hors, aucune association significative n'a été observée pour les cinq variants étudiés. Nous avons par la suite élargi notre champ d'intérêt en quantifiant, dans l'endomètre sain et cancéreux, l'expression de 18 gènes dont les produits sont impliqués dans la biotransformation des estrogènes. Les résultats montrent que les sentiers de synthèse de l'estradiol prédominent dans le tissu sain et que ceux-ci sont amplifiés dans le tissu cancéreux. Les données d'hormones plasmatiques appuient les données d'expression puisque les femmes atteintes du cancer de l'endomètre ont davantage d'estradiol, d'estrone et d'estrone-sulfate circulants comparativement aux femmes en santé. À la lumière de ces résultats, l'endomètre participerait au pool circulant d'estrogènes et possiblement de leurs metabolites. Nous croyons que les dérivés de l'estradiol en circulation pourraient refléter les modifications métaboliques détectées dans le tissu utérin en présence de néoplasie. / Steroid hormones, including estrogens (estradiol and estrone), are key determinants in the etiology of endometrial cancer, which is a hormone-dependant mucosa lining the surface of uterus. This cancer occurs predominantly in post-menopausal women who lack estrogen production by ovaries. The contribution of uterus in estrogen synthesis and metabolism becomes of major importance. My doctoral project was first focused on UDPglucuronosyltransferase (UGT) enzymes that catalyze the inactivation and elimination of estrogens and for which several isoforms are expressed in human endometrium. We have characterized the functional impact of frequent variants in UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 and UGT2B7 genes. Some polymorphisms are associated with decreased activity or expression (UGT1A8*3 [C277^, UGT1A9*3 [A^T], UGT2B7 -79 G>A and the majority of UGT1A3 variants) or with increased activity (UGT2B7*2a [H268Y]). These polymorphisms might modify hormones exposition in situ and then change endometrial cancer risk. We then evaluated the potential association of UGT1A1*28 (A[TA]7TAA), UGT1A1 -3279 T>G, UGT1A1 -3156 G>A, UGT2B7*2a and UGT2B7 -79 G>A polymorphisms with endometrial cancer using a case-control study nested within the Nurses ' Health Study and the Women's Health Study. We did not observe any significant association for the five variants studied. We further studied, in healthy and cancerous endometrium samples, the expression of 18 gene products involved in estrogen biotransformation. Results show that synthesis pathways of estradiol predominate in healthy tissues and are further amplified in tumors. Circulating levels of estrogens support expression data since higher levels of estradiol, estrone and estrone-sulfate are observed in women with endometrial cancer compare to healthy women. These observations suggest that the endometrium contribute to circulating pool of estrogens.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/22308 |
| Date | 17 April 2018 |
| Creators | Lépine, Johanie |
| Contributors | Guillemette, Chantal |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | xviii, 233 f., application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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