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Previous issue date: 2013-02-21 / Manidipine is a third-generation calcium channel blocking effective in the treatment of hypertension, which its use has been related to further metabolic effects of potential clinical interest. However, its high lipophilicity results in undesirable physicochemical and biopharmaceutical properties. Thus, a pharmaceutical improvement is necessary to achieve a remarkable advance in its absorption and bioavailability. In that sense, the aim of this paper was to microencapsulate the manidipine in order to avoid its spontaneous compartmentalization in adipocytes and make its intestinal transit longer, with appropriate release rates and duration to generate the desired antihypertensive effect. Poly(ε-caprolactone) (PCL) and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHBV) microparticles containing manidipine were successfully prepared by simple emulsion/solvent evaporation method. Considering the lack of validated methods for drug quantification in these microparticles, an analytical method by high efficiency liquid chromatography with spectrometric detection in the ultraviolet region was previously developed and validated. This method proved to be selective, linear (r = 0.9992), precise (RSD < 2.08 %) and accurate (recovery capacity between 95.02 and 100.41%) in the range from 10 to 50 μg.mL-1. The chromatography was robust when underwent slight variations in the mobile phase composition and column temperature. All four formulations showed loading efficiency rates greater than 80% and average particle sizes less than 8 μm. Microparticulate systems showed a spherical shape with smooth and porous surface for PCL and PHBV formulations, respectively. According to Fourier-transformed infrared analysis, initial components were not chemically modified during microencapsulation process, whereas X-ray diffraction patterns and differential scanning calorimetry analysis demonstrated that this process led to drug amorphization. In vitro dissolution profile showed that all microparticles prepared were able to sustain manidipine release, especially which one prepared from PCL, that contained 5% of the drug loaded (PCL-M5). Animal studies demonstrated that PCL-M5 formulation was able to hold the mean arterial pressure variation after phenylephrine administration up to 24 hours. These data demonstrate the sustained antihypertensive effect of the proposed microparticles. Results provided an experimental basis for using PCL-M5 formulation as an oral manidipine carrier. / A manidipina é um bloqueador de canal de cálcio de terceira geração, eficaz no tratamento da hipertensão arterial. Seu uso está relacionado a efeitos metabólicos adicionais de potencial interesse clínico. Entretanto, sua extrema lipofilicidade resulta em propriedades físico-químicas e farmacocinéticas indesejáveis. Assim, torna-se necessário um aprimoramento farmacotécnico para alcançar um avanço expressivo na absorção e na biodisponibilidade desse fármaco. Com esse propósito, o objetivo deste trabalho foi microencapsular a manidipina a fim de evitar sua compartimentalização espontânea nos adipócitos e prolongar seu tempo de trânsito intestinal, com taxas de liberação e duração adequadas para gerar o efeito anti-hipertensivo desejado. Micropartículas de poli(ε-caprolactona) (PCL) e poli(3-hidroxibutirato-co-hidroxivalerato) (PHBV) contendo manidipina foram preparadas com êxito pelo método de emulsão simples/evaporação do solvente orgânico. Diante da ausência de métodos validados para quantificação do fármaco encapsulado nestas micropartículas, um método para o doseamento por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção espectrométrica na região do ultravioleta foi previamente desenvolvido e validado. Esse método mostrou-se seletivo, linear (r = 0,9992), preciso (DPR < 2,08 %) e exato (capacidade de recuperação entre 95,02 e 100,41%) no intervalo de 10 a 50 μg.mL-1. Além disso, a cromatografia foi robusta quando submetida a pequenas variações na composição da fase móvel e temperatura da coluna. As quatro formulações apresentaram eficiências de encapsulação superiores a 80% e tamanhos médios de partícula inferiores a 8 μm. Os sistemas microparticulados apresentaram uma forma esférica com superfície lisa e porosa para as formulações de PCL e PHBV, respectivamente. De acordo com as análises por espectroscopia na região do infravermelho com transformada de Fourier, os componentes iniciais não foram quimicamente alterados durante o processo de microencapsulação, ao passo que as análises de difratometria de raios-X e de calorimetria exploratória diferencial demonstraram que esse processo levou a amorfização do fármaco. Os perfis de dissolução in vitro confirmaram a capacidade que as micropartículas apresentam de prolongar a liberação da manidipina, especialmente àquelas preparadas a partir da PCL, que continham 5% de fármaco encapsulado (PCL-M5). Os estudos em animais mostraram que a formulação PCL-M5 foi capaz de minimizar a variação da pressão arterial média, frente à administração de fenilefrina, por até 24 horas. Este dado confirma o efeito anti-hipertensivo prolongado da micropartícula proposta. Os resultados forneceram um embasamento experimental que viabiliza o uso da formulação PCL-M5 como um carreador oral da manidipina.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.uepg.br:prefix/106 |
| Date | 21 February 2013 |
| Creators | Barboza, Fernanda Malaquias |
| Contributors | Farago, Paulo Vitor, Fernandes, Daniel, Paula, Josiane de Fatima Padilha de, Pontarolo, Roberto |
| Publisher | UNIVERSIDADE ESTADUAL DE PONTA GROSSA, Programa de Pós Graduação Ciências Farmacêuticas, UEPG, BR, Farmacos, Medicamentos e Biociências Aplicadas à Farmácia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UEPG, instname:Universidade Estadual de Ponta Grossa, instacron:UEPG |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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