Τα καρκινώματα του λάρυγγα και του λαρυγγοφάρυγγα αποτελούν τη συχνότερη κακοήθη νεοπλασία Κεφαλής & Τραχήλου. Οι προκαρκινικές βλάβες είναι ενδιάμεσοι σταθμοί της καρκινογένεσης, που καταλήγει στον καρκίνο. Παράλληλα με την καρκινογένεση συμβαίνει ενεργοποίηση κυττάρων του υποεπιθηλιακού στρώματος. Η χημειοπρόληψη είναι απόπειρα φαρμακολογικής ανακοπής της καρκινογένεσης. Ο πυρηνικός υποδοχέας PPARγ καταλήγει σε διαφοροποίηση αρκετών κυττάρων. Ο RXRα ετεροδιμερίζεται με τον PPARγ και άλλους πυρηνικούς υποδοχείς. Ο μεταγραφικός παράγοντας NF-κB ενισχύει την κυτταρική επιβίωση και φλεγμονή. Ο μεμβρανικός υποδοχέας EGFR κινητοποιεί μιτογόνες διαδικασίες. Η COX-2 συνθέτει προσταγλανδίνες.
Κατά την παρούσα εργασία, μελετήθηκε με ανοσοϊστοχημεία σε τομές παραφίνης η έκφραση των πέντε μορίων στο φυσιολογικό λαρυγγικό επιθήλιο, προκαρκινικές βλάβες και καρκινώματα διαφόρων Grade, καθώς και το υποκείμενο στρώμα, σε ιστικά δείγματα λάρυγγα από 127 ασθενείς. Από τους PPARγ, NF-κB(υπομονάδα p65) και RXRα, που εμφάνισαν μεικτή υποκυττάρια εντόπιση, οι δύο πρώτοι αναγνωρίστηκαν κυρίως στο κυτταρόπλασμα και ο τρίτος στον πυρήνα. Οι EGFR και COX-2 παρουσίασαν μεμβρανική και κυτταροπλασματική ανοσοδραστικότητα αντίστοιχα. Η έκφραση του υποδοχέα PPARγ συσχετίστηκε θετικά με την καλή διαφοροποίηση των όγκων. Ο RXRα ελαττώθηκε κατά την καρκινογένεση. Τα επίπεδα των παραγόντων NF-κB, EGFR και COX-2 παρουσίασαν αύξηση στην καρκινογένεση. Η COX-2 συσχετίστηκε αρνητικά με το Grade των όγκων.
Στις υπόλοιπες συσχετίσεις μελετήθηκε η συνέκφραση των παραγόντων σε κάθε ασθενή. Παρατηρήθηκε στο φυσιολογικό και προνεοπλασματικό επιθήλιο, θετική σχέση της COX-2 με τους υπόλοιπους παράγοντες. Επιβεβαιώθηκε η συνέργεια των PPARγ & RXRα, ως προς την πρόκληση διαφοροποίησης στα καρκινικά κύτταρα. Διαπιστώθηκε κατασταλτική επίδραση του PPARγ στην καρκινογόνο δράση του NF-κB. Αποκαλύφθηκε συνεργιστική δράση της COX-2 στην PPARγ-εξαρτώμενη διαφοροποίηση, οφειλόμενη πιθανόν σε προσφορά της 15d-PGJ2, από το ένζυμο στον πυρηνικό υποδοχέα.
Κατά την εκτίμηση του μικροπεριβάλλοντος, αξιολογήθηκε η έκφραση σε συνάρτηση με την ύπαρξη καρκινώματος και το βαθμό διαφοροποίησής του. Οι μυοϊνοβλάστες που περιβάλλουν καρκινώματα (CAFs), παρουσιάζουν επαγωγή των RXRα, NF-κB και COX-2. Μάλιστα η υψηλή έκφραση COX-2 στους CAFs, συνδυάζεται με υψηλό Grade. Ενεργοποίηση στους CAFs, συνδέεται με υπερ-δραστήρια NF-κB σηματοδότηση στο καρκίνωμα. Ο NF-κB υπερεκφράζεται στα λεμφοκύτταρα που διηθούν τους όγκους (TILs). Επίσης τα μακροφάγα γύρω από νεοπλάσματα (TAMs), περιέχουν υψηλό PPARγ.
Η χρήση αγωνιστών των PPARγ, RXRα, με παράλληλη αναστολή των NF-κB, EGFR και COX-2, θα είχε πιθανότατα ευνοϊκό αποτέλεσμα στην αναστροφή της λαρυγγικής καρκινογένεσης. Το χημειοπροληπτικό σχήμα, θα ήταν ωφέλιμο να τροποποιείται ύστερα από εξατομικευμένη αξιολόγηση του δικτύου των πέντε παραγόντων. / Carcinomas of the larynx and laryngopharynx are the most common malignancies of the Head&Neck. The precancerous lesions are mid-points of carcinogenesis, which results in cancer. Carcinogenesis is accompanied by reactive initiation of stromal cells. Chemoprevention pursues the arrest of carcinogenesis, by pharmacological means. PPARγ, a nuclear receptor, promotes cellular differentiation. The nuclear receptor RXRα partners with PPARγ or other members of the superfamily. The transcription factor NF-κB enhances cell survival and inflammation. The receptor EGFR receives growth signals. The enzyme COX-2 perpetuates inflammation by means of prostaglandin synthesis.
The present study, utilizing paraffin section immunohistochemistry, assessed expression of the five molecules in normal laryngeal epithelium, precancerous lesions and carcinomas, along with their adjacent stroma. Clinical samples were derived from 127 patients who had undergone biopsy or laryngectomy. Of the three molecules demonstrating mixed subcellular presence, PPARγ and NF-κB(p65 subunit) localized more frequently in cytoplasm, whereas RXRα expression was mainly nuclear. EGFR and COX-2 staining patterns were membranous and cytoplasmic, respectively. PPARγ correlated with high tumor differentiation. RXRα was diminished in dysplasia and cancer. NF-κB, EGFR and COX-2, were upregulated as tumorigenesis progressed. COX-2 showed an inverse relationship with tumor Grade.
The remaining correlations are based on coexpression analysis of the aforementioned factors. COX-2 was positively associated in normal and preneoplastic epithelia with the four regulating proteins. The data verify the synergistic effect of PPARγ and RXRα, regarding potentiation of neoplastic cell differentiation. Suppressive influence of PPARγ on NF-κB–mediated carcinogenesis was manifested. COX-2 overexpression was shown to reinforce the beneficial role of PPARγ in cell differentiation, probably due to production of the receptor agonist 15d-PGJ2.
Subepithelial stroma was examined with regard to immunoreactivity in relation to the presence of invasion as well as to tumor Grade. Carcinoma Associated Myofibroblasts (CAFs), manifested upregulation of RXRα, NF-κB and COX-2, which mediate in concert angiogenesis, inflammation, and tumor spread. Intense COX-2 expression in CAFs, correlated with poor tumor differentiation. CAF activation was associated with intense NF-κB signalling in cancer cells. NF-κB was overexpressed in Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs). Finally, in Tumor Associated Macrophages (TAMs), PPARγ was induced.
PPARγ, RXRα agonists, combined with NF-κB, EGFR and COX-2 inhibitors, would likely restrain laryngeal carcinogenesis. Subtle variations in the chemopreventive regimen, based on personalized molecular profiling, would hopefully achieve a patient-tailored therapeutic approach.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:upatras.gr/oai:nemertes:10889/1186 |
| Date | 17 December 2008 |
| Creators | Κουρέλης, Κωνσταντίνος |
| Contributors | Σωτηροπούλου-Μπονίκου, Γεωργία, Βαράκης, Ιωάννης, Γκούμας, Παναγιώτης, Καλφαρέντζος, Φώτιος, Καλόφωνος, Χαράλαμπος, Μελαχροινού, Μαρία, Σωτηροπούλου–Μπονίκου, Γεωργία, Παπαδάς, Θεόδωρος |
| Source Sets | University of Patras |
| Language | gr |
| Detected Language | Greek |
| Type | Thesis |
| Rights | 0 |
| Relation | Η ΒΥΠ διαθέτει αντίτυπο της διατριβής σε έντυπη μορφή στο βιβλιοστάσιο διδακτορικών διατριβών που βρίσκεται στο ισόγειο του κτιρίου της. |
Page generated in 0.0024 seconds