Several active pharmaceutical ingredients (API) exhibit polymorphism i.e. the ability of a solid material to exist in more than one form or crystal structure (polymorphs). The polymorphs differ somewhat in physical and, sometimes, chemical properties, although their solutions and vapours are identical. Among the different physical properties that are affected by polymorphism are solubility and dissolution rate which have great impact on the bioavailability of the drug. Frequently an API polymorph transforms to another, more thermodynamically stable, phase. When such transformation takes place then a pharmaceutical industry faces problems related to bioavailability of an API as well as litigation problems due to patent protection of specific polymorphs.
The pharmaceutical substance that was studied in this current work was, Aripiprazole, an antipsychotic drug. API crystallizes in a large number of polymorphic and solvatomorphic phases. Μore specific 9 polymorphic and 9 solvatomorphic phases have been positively identified, from which Form III and Form V are currently tested as possible candidates for drug formulations. The objective of the present work was to establish methods capable of identification and quantification of Apiprazole crystal forms and their possible transformation to hydrate phase in Aripiprazole powders as well as in the tested tablets. Stability test were also performed on Aripiprazole crystal forms III and V.
The analytical techniques applied were X-ray Powder Diffraction (XRPD), Infrared spectroscopy (IR) and Raman spectroscopy. Calibration lines of mixtures of API Form III and Monohydrate were constructed. Results show that all three techniques were capable of identifying and quantifying the monohydrate phase however XRPD is probably the method of choice due to the lower detection limit (0.34%) of monohydrate in Phase III-monohydrate mixtures. Quantitative analysis of these polymorphs in the presence of excipients (tablets) is difficult due to the rather low API percentage in tablets (8%) and the high detection limits of monohydrate in mixtures of III and monohydrate. An effort to increase the low API content was made by dissolving in water a large percentage of excipients at alkaline pH. Even though the stability tests show that no transformation of pure Phase III occurs under these conditions, in tablets with some presence of monohydrate, rapid transformation of the remaining Phase III was observed during the dissolution process of the excipients. Thus, the only way was to apply directly the analytical techniques that were used for the pure mixtures to tablets.
It was found that Raman and IR spectra cannot be used due to heavy overlapping with excipients bands. By increasing the scan time the identification of anhydrate phase and the hydrate was possible by using XRPD.
In order to avoid any possible transformation of both Form III and Form V (stability tests show transformation to hydrate phase) it was decided to build the calibration line using only the hydrate phase and the placebo. The constructed calibration line was constructed exhibit low detection limit (0.1156%). Based on this calibration line and the calibration lines that were build using pure Form III and hydrate mixtures a methodology was proposed and the polymorphs were determined in finished formulations. / Αρκετές ενεργές φαρμακευτικές ουσίες εμφανίζουν πολυμορφισμό, δηλαδή την ικανότητα μιας στερεής ένωσης να υπάρχει σε παραπάνω από μια κρυσταλλική φάση (πολύμορφα). Τα πολύμορφα διαφέρουν σε φυσικές, και σε μερικές περιπτώσεις, χημικές ιδιότητες παρόλο που τα διαλύματα και οι ατμοί τους είναι πανομοιότυποι. Μεταξύ των διαφόρων φυσικών ιδιοτήτων που επηρεάζει ο πολυμορφισμός είναι η διαλυτότητα και ο ρυθμός διάλυσης, οι οποίες έχουν μεγάλη επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου. Συχνά ένα πολύμορφο μιας φαρμακευτικής ουσίας μετατρέπεται σε ένα άλλο πολύμορφο το οποίο είναι θερμοδυναμικά πιο σταθερό. Όταν ένας τέτοιος μετασχηματισμός λαμβάνει χώρα, μια φαρμακευτική βιομηχανία είναι πιθανόν να αντιμετωπίσει προβλήματα που σχετίζονται με την βιοδιαθεσιμότητα της φαρμακευτικής ουσίας καθώς επίσης και νομικά προβλήματα που αφορούν τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας των συγκεκριμένων πολυμόρφων.
Η φαρμακευτική ουσία που μελετήθηκε στην συγκεκριμένη εργασία ήταν ένα αντιψυχωσικό φάρμακο, η αριπιπραζόλη. Η αριπιπραζόλη κρυσταλλώνεται σε ένα μεγάλο αριθμό πολυμορφικών και επιδιάλυτων φάσεων (solvatomorphic- ένυδρων φάσεων αλλά και φάσεων με διάφορα άλλα μόρια διαλυτών ενσωματωμένα στη δραστική). Πιο συγκεκριμένα έχουν ταυτοποιηθεί 9 πολυμορφικές και 9 επιδιάλυτες φάσεις, εκ των οποίων η Φάση ΙΙΙ και η Φάση V εξετάζονται επί του παρόντος σαν υποψήφιες για την παρασκευή φαρμακευτικών σκευασμάτων. Σκοπός της συγκεκριμένης ερευνητικής προσπάθειας ήταν η ανάπτυξη μεθοδολογιών για τον ποιοτικό και ποσοτικό προσδιορισμό των διαφόρων φάσεων της αριπιπραζόλης και την πιθανή μετατροπή τους στην ένυδρη φάση σε μίγματα καθαρών δραστικών ουσιών καθώς επίσης και στα εξεταζόμενα δισκία. Επίσης διενεργήθηκε έλεγχος σταθερότητας στις πολυμορφικές φάσεις ΙΙΙ και V.
Οι αναλυτικές τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα εργασία είναι η Περίθλαση Κόνεως Ακτινών Χ (XRPD), η Φασματοσκοπία Υπέρυθρου (IR) και η Φασματοσκοπία Raman. Κατασκευάστηκαν καμπύλες βαθμονόμησης μιγμάτων Φάσης ΙΙΙ και Μονοένυδρης Φάσης αριπιπραζόλης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι και οι τρεις τεχνικές είναι μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον ποιοτικό και τον ποσοτικό προσδιορισμό της ένυδρης φάσης, η μέθοδος όμως της Περίθλασης Ακτινών Χ είναι πιθανώς καλύτερη εξαιτίας των χαμηλότερων ορίων ανίχνευσης (0,34%) της ένυδρης φάσης σε μίγματα Μονοένυδρης Φάσης-Φάσης ΙΙΙ. Η ποσοτική ανάλυση των πολυμορφικών φάσεων αυτών σε δισκία δηλαδή παρουσία εκδόχων κατέστη πολύ δύσκολη εξαιτίας του σχετικά μικρού ποσοστού δραστικής ουσίας στο δισκίο (8%) και των υψηλών ορίων ανίχνευσης της μονοένυδρης φάσης σε μίγματα αυτής με την φάση ΙΙΙ. Έγινε προσπάθεια να αυξηθεί η ποσότητα της δραστικής ουσίας στο δισκίο διαλύοντας σε νερό ένα μεγάλο ποσοστό των εκδόχων σε αλκαλικό pH. Παρόλο που ο έλεγχος σταθερότητας έδειξε ότι δεν λαμβάνει χώρα μετατροπή της καθαρής Φάσης ΙΙΙ σε μονοένυδρη φάση κάτω από αυτές τις συνθήκες, στα δισκία με κάποια παρουσία μονοένυδρης φάσης λαμβάνει χώρα ταχεία μετατροπή της εναπομείνουσας φάσης ΙΙΙ κατά την διαδικασία διάλυσης των εκδόχων. Κατ' επέκταση ο μόνος τρόπος ήταν η εφαρμογή των αναλυτικών τεχνικών στα δισκία χωρίς περαιτέρω επεξεργασία τους.
Βρέθηκε ότι τα φάσματα Raman και IR δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν λόγω των μεγάλων αλληλοεπικαλύψεων των κορυφών τους με τις κορυφές των εκδοχών. Ο προσδιορισμός της ένυδρης φάσης και της άνυδρης φάσης κατέστη δυνατός αυξάνοντας το χρόνο σάρωσης στην Περίθλαση Ακτινών Χ (XRPD). Προκείμενου να αποφευχθεί οποιαδήποτε μετατροπή των δυο Φάσεων ΙΙΙ και V (ο έλεγχος σταθερότητας έδειξε μετατροπή στην ένυδρη φάση), αποφασίστηκε να δημιουργηθεί καμπύλη βαθμονόμησης χρησιμοποιώντας μόνο την ένυδρη φάση και τα μίγμα των εκδόχων (placebo). Η καμπύλη βαθμονόμησης που κατασκευάστηκε παρουσιάζει χαμηλά όρια ανίχνευσης (0,12 %). Με βάση αυτήν την καμπύλη βαθμονόμησης σε συνδυασμό και με τις καμπύλες που δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας μίγματα της Φάσης ΙΙΙ και της ένυδρης Φάσης, προτάθηκε μια μεθοδολογία με την οποία προσδιορίζονται τα πολύμορφα στα τελικά σκευάσματα.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:upatras.gr/oai:nemertes:10889/8004 |
| Date | 01 October 2014 |
| Creators | Μανίκα, Γεωργία |
| Contributors | Κοντογιάννης, Χρίστος, Manika, Georgia, Όρκουλα, Μαλβίνα, Κλεπετσάνης, Παύλος, Κοντογιάννης, Χρίστος |
| Source Sets | University of Patras |
| Language | English |
| Detected Language | Greek |
| Type | Thesis |
| Rights | 0 |
| Relation | Η ΒΚΠ διαθέτει αντίτυπο της διατριβής σε έντυπη μορφή στο βιβλιοστάσιο διδακτορικών διατριβών που βρίσκεται στο ισόγειο του κτιρίου της. |
Page generated in 0.0031 seconds