L'inhibition des cytochromes P450 (CYPs) humains est l'un des mécanismes les plus fréquents à l'origine d'interactions médicamenteuses. L'inhibition des CYPs peut être réversible ouirréversible. L'inhibition irréversible provient souvent de l'activation d'un médicament, par action des CYPs, en métabolite réactif qui se lie stablement au site actif de l'enzyme, provoquant une inactivation permanente. Ce processus est appelé « inhibition suicide ».L'inhibition irréversible implique souvent la formation d'une liaison covalente entre le métabolite et l'enzyme, qui crée une protéine haptenisée qui peut, dans certains cas, provoquer une réponse auto-immunitaire.Il est donc important d'étudier les mécanismes d'inhibition des CYPs par de nouvelles molécules à visées thérapeutiques le plus tôt possible dans leur processus de développement.Dans cette thèse on propose une stratégie pour éviter le développement de médicaments quipourraient provoquer l'inhibition suicide des CYPs dans les patients.1) Après compilation de la littérature, on a créé une base de données de toutes les molécules responsables d'inhibition suicide des CYPs. Cette base met en évidence les structures les plussouvent responsables de l'inactivation et permet de donner une alerte pour une structure nouvelle.2) On a mis au point et validé une nouvelle méthode fluorimétrique, pour déterminer quantitativement l'inhibition dépendant du temps du CYP3A4, utilisable à moyen débit. Grâce à cet outil, on a établi des relations structure-activité pour un groupe de composés furaniquesdifféremment substitués.3) Deux composés de cette série, qui montraient une inhibition suicide nette du CYP3A4 ont été étudiés plus complètement à l'aide de molécules radiomarquées au 14C. Ces molécules sontactivées en intermédiaires réactifs capables de se fixer de façon covalente aux protéines. Leur métabolisme a été partiellement analysé.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00069723 |
| Date | 21 November 2005 |
| Creators | Fontana, Elena |
| Publisher | Université René Descartes - Paris V |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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