La zone marginale de la rate apparaît comme un lieu stratégique de détection des antigènes et agents pathogènes véhiculés par le sang. Ces propriétés sont principalement liées à la présence de cellules appartenant au système immunitaire inné parmi lesquelles se trouvent des nombreuses cellules présentatrices d'antigènes (APC), comme les macrophages, les lymphocytes B de la zone marginale (MZB) ou encore les cellules dendritiques (DC). Ces cellules représentent une première ligne de défense contre les pathogènes véhiculés par le sang et sont importantes pour l'initiation des réponses immunes. Il a fortement était suggéré la localisation dans la zone marginale d'une autre population appartenant au système immunitaire inné : les lymphocytes T Natural Killer invariants ou iNKT. Ces lymphocytes T non conventionnels sont caractérisés par l'expression de marqueurs de cellules NK et de lymphocytes T conventionnels notamment le TCR. Contrairement aux lymphocytes T conventionnels, les iNKT reconnaissent des antigènes (Ag) lipidiques (d'origine exogène ou endogène) présentés par l'intermédiaire de la molécule CD1d exprimée à la surface des APC, notamment les DC. En réponse à ces lipides, et notamment l'α-galactosylceramide (α-GalCer), les cellules iNKT ont la capacité unique de sécréter rapidement de grandes quantités de cytokines immunomodulatrices comme l'IFN-γ et/ou l'IL-4 qui, en retour, permettent l'activation d'autres populations immunes telles que les DC, les cellules NK, les lymphocytes B et lymphocytes T conventionnels. Les DC, en tant qu'APC professionnelles, sont de puissantes cellules activatrices des lymphocytes T conventionnels mais également des iNKT. Cependant, bien que souvent souligné dans la littérature, le rôle des autres APC dans l'activation des lymphocytes T conventionnels mais surtout des iNKT restait relativement obscur lorsque ce travail de thèse a débuté. Parmi les APC, les MZB représentaient des cibles idéales puisqu'elles ont la particularité d'exprimer fortement les molécules de présentation telle que les molécules du CMH de classe II, la molécule CD1d mais aussi les molécules de co-stimulation. Nous avons donc débuté notre travail par l'étude du rôle des MZB dans l'activation des lymphocytes conventionnels et des iNKT. Nous montrons que les MZB sensibilisés avec un peptide de l'ovalbumine sont capables d'activer les lymphocytes T CD4+, dont la réponse est orientée vers un profil Th1 après l'activation des MZB par le CpG-ODN (agoniste du TLR-9). Ainsi, les MZB se comportent comme de véritables APC. Nous avons ensuite étudié l'activation des iNKT en réponse à lα'-GalCer. De façon surprenante, bien que les MZB expriment fortement la molécule CD1d, elles sont incapables d'activer in vitro les iNKT primaires en réponse l'α-GalCer libre. Elles sont cependant capables de présenter l'α-GalCer aux iNKT suggérant qu'il manque aux MZB des facteurs (solubles ou non) pour induire l'activation des iNKT. De façon intéressante, l'ajout de DC non sensibilisées restaure la production d'IFN-γ et d'IL-4 par les iNKT co-cultivés en présence de MZB sensibilisés avec l'α-GalCer. Nous montrons que les DC participent à cette activation via un mécanisme de présentation croisée mais également via l'apport de facteurs nécessaires aux MZB pour induire l'activation des iNKT. Il existe une réelle coopération entre ces deux types d'APC pour une activation optimale des iNKT. Finalement, nous montrons que les MZB sensibilisés avec l'α-GalCer induisent l'activation des lymphocytes iNKT et NK in vivo. Nous nous sommes ensuite concentrés sur les DC qui comme indiqué ci-dessus, sont des APC professionnelles. Cependant, dans la rate, les DC représentent une population très hétérogène dont le rôle de chaque sous-population notamment dans l'activation des iNKT était également très peu connu lorsque ce travail a débuté.
Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00634748 |
Date | 22 October 2010 |
Creators | Bialecki, Emilie |
Publisher | Université du Droit et de la Santé - Lille II |
Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
Language | fra |
Detected Language | French |
Type | PhD thesis |
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