Ces travaux de thèse portent sur le développement de la première synthèse du squelette des 10-silastéroïdes, et cela grâce à une cascade cycloaddition [2+2+2]/extension de cycle. Après quelques rappels sur la chimie du silicium et sur son utilisation comme bioisostère du carbone en chimie médicinale, une vue d’ensemble de la littérature concernant les extensions de cycles tendus sera réalisée. Celle-ci nous amènera à détailler notre stratégie et ses trois défis importants qui seront abordés dans les chapitres suivants. Le premier est la préparation de silanes polyinsaturés susceptibles de réaliser notre cascade réactionnelle. Pour cela, le silicium doit porter quatre groupements différents. Dans ce but, trois synthèses ont été mises au point afin d’améliorer sans cesse la préparation de ces silanes. Le second défi de ce projet est l’accès au benzosilacyclobutène par cycloaddition [2+2+2], ceci étant la première étape de notre cascade. Cela est réalisé à l’aide d’une catalyse au NbCl3.DME, permettant ainsi la synthèse de benzosilacyclobutènes hautement fonctionnalisés avec de très bons rendements. Cette nouvelle synthèse est plus performante que la seule voie de synthèse existante dans la littérature, que se soit au niveau des rendements, de la fonctionnalisation des substrats, mais aussi grâce à des conditions plus douces. Le troisième défi est le contrôle de la régiosélectivité de la réaction d’extension de cycle des benzosilacyclobutènes. Cette régiosélectivité est grandement influencé par le métal utilisé. Ainsi, l’utilisation du catalyseur de cobalt CpCo(CO)2 pour notre cascade conduit au silapolycycle linéaire. La catalyse avec RhCl(PPh3)3 permet quant à elle d’accéder au silapolycycle angulaire désiré, possédant un atome de silicium en jonction de cycle, et donc au premier squelette de 10-silastéroïde. / This PhD work deals with the development of the first synthesis of the 10-silasteroids scaffold, using a cascade [2+2+2] cycloaddition/ring expansion. An overview of silicon chemistry and its use as a carbon bioisoster in medicinal chemistry is covered, followed by a description of the literature on ring expansion. Then, we will explain our strategy and its three main challenges will be discussed in the following chapters. The first one is the preparation of polyunsaturated silanes wich is capable of performing our cascade reaction. For this purpose, the silicon atom must have four different substituents. To reach this goal, three synthesis were developed in order to gradually increase the preparation of the silanes. The second challenge is the access to benzosilacyclobutenes by a [2+2+2] cycloaddition reaction, this reaction being the first step of our cascade reaction. It was done using NbCl3.DME catalysis, allowing the formation of highly functionalized benzosilacyclobutenes in high yields. This new synthesis is more efficient than the previously described literature synthesis, in means of yields, substrat functionnalizations, and mild reaction condition. The third challenge is the control of the regioselectivity of the ring expansion of the benzosilacyclobutenes. This regioselectivity mainly depends on the metal used. For exemple, the use of CpCo(CO)2 catalyst gives to the linear silapolycycle. Whereas, RhCl(PPh3)3 catalysis yields to the desired angular silapolycycle, containing the silicon atom at the ring junction, leading to the first synthesis of the 10-silasteroids scaffolds.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014PA066465 |
| Date | 12 November 2014 |
| Creators | Simon, Cedric |
| Contributors | Paris 6, Aubert, Corinne, Petit, Marc |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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