A reemergência de algumas bactérias Gram-positivas, em particular, do gênero Staphylococcus, como principal foco causador de infecções hospitalares, tem se intensificado nas últimas décadas, e, apesar da existência de potentes fármacos voltados para o tratamento de infecções causadas por este gênero de bactéria, as taxas de morbidade e mortalidade prevalecem com perfil crescente. Além disso, um grande problema associado a cepas de MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus) é o fenótipo de multi-resistência, característica que confere a este microrganismo resistência não apenas à meticilina como também a uma série de outros fármacos, exceto frente à vancomicina e à teicoplanina. Muito tem se feito, mas ainda são poucos os resultados efetivamente aplicáveis no tratamento de infecções com caráter de multi-resistência, justificando, desta forma, a necessidade de desenvolvimento de sucedâneos que sejam consideravelmente mais efetivos para a solução deste problema. Baseado nestes fatos, a proposta deste estudo envolveu o planejamento, síntese, identificação e estudos de QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) em duas e três dimensões de derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos com atividade antimicrobiana frente a cepas padrão e multi-resistente de Staphylococcus aureus. A escolha dos grupos substituintes foi realizada em duas etapas. Na primeira delas seguiu-se metodologia de substituição em anéis aromáticos proposta por Topliss para a otimização da bioatividade de compostos. Em uma segunda etapa, predominantemente quantitativa, foram selecionados mais alguns derivados baseando-se em faixa de hidrofobicidade ótima pré-determinada experimentalmente e na variação de efeito estérico dos grupos substituintes. Quatorze derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos foram sintetizados, estruturalmente identificados e avaliados quanto à atividade antimicrobiana frente às cepas padrão (ATCC 25923) e multi-resistente (3SP/R33) de Staphylococcus aureus por determinação da concentração inibitória mínima empregando-se método de macrodiluição sucessiva em tubos. Salienta-se que a cepa 3SP/R33 se mostra resistente a dezenove antibióticos empregados na prática médica e apresenta suscetibilidade apenas à vancomicina. As concentrações inibitória e bactericida mínimas apresentadas pelos compostos sintetizados mostraram sofrer influência significativa da hidrofobicidade sobre as referidas atividades de acordo com os estudos de QSAR-2D e QSAR-3D, sendo os resultados obtidos para a cepa multi-resistente absolutamente compatíveis com os anteriormente determinados para a cepa padrão. Os estudos de QSAR-2D indicaram que a atividade antimicrobiana das 5nitro-2-tiofilideno benzidrazidas substituídas sofre influência significativa de duas propriedades físico-químicas que são a hidrofobicidade e a distribuição eletrônica. A relevância dos descritores estruturais σ e efe na determinação da atividade antimicrobiana, sinalizam que a distribuição eletrônica influencia fortemente o aumento da potência antimicrobiana dos compostos em estudo tanto pela influência dos efeitos indutivo e de ressonância na estrutura química do ligante, como também pelos campos moleculares gerados ao redor de grupos substituintes, sugerindo uma possível interação dos mesmos com uma área específica do sítio receptor. Nos estudos de QSAR-3D, foi evidenciado, em concordância com o estudo clássico anteriormente realizado, que a hidrofobicidade prevalece como propriedade de fundamental importância no estabelecimento da atividade antimicrobiana. Foi observada a importância da presença de regiões hidrofílicas pontuais nos compostos de forma a propiciar processos de solvatação e dessolvatação que são críticos na difusão através de membranas biológicas. Pode-se afirmar que a análise de QSAR, considerando os aspectos tridimensionais ligantes, ressaltou a necessidade de um balanço lipofílico-hidrofílico para um bom desempenho das 5-nitro-2-tiofilideno benzidrazidas ρ-substituídas como agentes antimicrobianos. A partir dos resultados obtidos evidenciou-se, neste estudo, o forte potencial de derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos como possível alternativa para o desenvolvimento racional, em nível molecular, de fármacos voltados para o tratamento de infecções causadas por cepas multi-resistentes de Staphylococcus aureus. / In the last decade, there has been a reemergence of Gram-positive bacteria, in particular Staphylococcus, which isconsidered one of the. most causing of nosocomial infections. Although potent antistaphylococcal drugs are available, this infection continues presenting increasing morbidity and mortality rates. Besides, a serious problem associated with MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus) is the phenotype of multidrug resistance, which is, resistance not only to methicillin but also to many other drugs, except to vancomycin and teicoplanin. Many efforts have been made in a tentative to reduce this problem, nevertheless there is only a few number of alternatives to combat Staphylococcus aureus multidrug-resistant strains, justifying the necessity of development of more effective compounds to the treatment of these infections. Based in these facts, the purpose of this study was the design, synthesis, structural identification and 2D-QSAR and 3D-QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) studies of 5-nitro-2-thiophylidene derivatives with antimicrobial activity against multidrug-resistant strains of Staphylococcus aureus. The choice of substituent groups was made in two stages. The first stage comprises on application of Topliss operational scheme for aromatic substitution. In a second quantitative stage, more derivatives were selected according by hydrophobicity range previously determined. Other standard considered at the selection of substituent groups was the variation of steric effect. Fourteen 5-nitro-2-thiophylidene derivatives were synthesized, structural identified and tested against standard (A TCC 25923) and multidrug-resistant (3SP/R33) strains of Staphylococcus aureus. The Minimal Inhibitory Concentration, MIC, was determined using the serial dilution tests in two sequential stages. The 3SP/R33 strain is resistant to nineteen antimicrobial agents in use, except to vancomycin. The minimal inhibitory and bactericidal concentrations of synthesized compounds showed, according by 2D-QSAR and 3D-QSAR studies, a significant influence of hydrophobic properties on antimicrobial activity determination and the results obtained for multidrug-resistant strain were consistent with those determined for A TCC 25923 strain. 2D-QSAR studies showed that antimicrobial activity are mainly influenced by two physico-chemical properties: hydrophobicity and electronic distribution. The relevance of σ e ephe parameters on antimicrobial activity determination, denotes the contribution of inductive and resonance effects for the polar performed by the substituent groups, probably suggesting an interaction between them and specific receptor site. 3D-QSAR studies showed that hydrophobicity is a essential property to antimicrobial activity determination, sustained the same conclusions previously obtained by Hansch Analysis. It was observed a great concern of small hydrophilic regions distributed on derivatives in order to promote solvation and desolvation process, that have critical importance on diffusion process through the biological membranes. QSAR studies considering three-dimensional properties of ligands indicated the necessity of accurate hydrophilic-hydrophobic balance on nitrothiophene derivatives for their good performance as antimicrobial agents. The results obtained in this preliminary study have shown the potential of synthesized compounds as alternatives to the treatment of infections caused by multidrug-resistant strains of Staphylococcus aureus.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-04102007-114357 |
| Date | 13 October 2005 |
| Creators | Andrea Masunari |
| Contributors | Leoberto Costa Tavares, Eliezer Jesus de Lacerda Barreiro, Chung Man Chin, Elizabeth Igne Ferreira, Elsa Masae Mamizuka |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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