Το σηματοδοτικό μονοπάτι Hippo παίζει καθοριστικό ρόλο στην ομοιόσταση ιστών και οργάνων κατά την εμβρυογένεση και την ενήλικο ζωή ενώ όλο και περισσότερες μελέτες αναδεικνύουν τη σημασία του στην καρκινογένεση. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της έκφρασης των πρωτεϊνών YAP, TAZ, Ε-cadherin και b-catenin, στο Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος (ΒΚΚ) και η συσχέτιση των ευρημάτων με την ενεργοποίηση της σηματοδοτικής οδού HIPPO, με την αλληλεπίδραση των σηματοδοτικών μονοπατιών Wnt/b-catenin και Hippo/YAP και με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους του νεοπλάσματος.
.
Μέθοδοι και αποτελέσματα: Με την τεχνική της ανοσοϊστοχημείας ελεγχθηκε η έκφραση των πρωτεϊνών ΥΑΡ, ΤΑΖ, Ε-cadherin και b-catenin σε τομές παραφίνης μονιμομοποιημένου σε φορμόλη ιστού 95 περιστατικών ανθρώπινου ΒΚΚ. Η έκφραση και των δύο βασικών επιτελεστικών μορίων του Hippo (YAP,TAZ) βρέθηκε αυξημένη στον πυρήνα όλων των ιστολογικών τύπων ΒΚΚ και ήταν σημαντικά αυξημένη στους υψηλού κινδύνου υπότυπους. Τα μικροοζώδη, διαφοροποιούνταν τόσο από τα διηθητικά όσο και από τους χαμηλού κινδύνου υπότυπους εμφανίζοντας ενδιάμεση έκφραση για την ΥΑΡ όμως την υψηλότερη έκφραση για την ΤΑΖ μεταξύ όλων των ιστολογικών υποτύπων. Η E-cadherin στα περιστατικά μας διατηρούσε σε μεγάλο βαθμό τη μεμβρανική της έκφραση αν και μειωμένη σε σχέση με τη φυσιολογική επιδερμίδα, χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των ιστολογικών τύπων ή μεταξύ του όγκου συνολικά και της διηθητικής παρυφής. Τέλος, στα μισά περίπου περιστατικά μας διαπιστώθηκε πυρηνική έκφραση της β-catenin η οποία ήταν σημαντική στα διηθητικά σε σχέση με τα οζώδη, ενώ επίσης τα διηθητικά ΒΚΚ εμφάνιζαν τα υψηλότερα ποσοστά κυτταροπλασματικής έκφρασης της β-catenin μεταξύ όλων των ιστολογικών τύπων. Επίσης, η μεμβρανική έκφραση της β-catenin στο διηθητικό μέτωπο των υψηλού κινδύνου υποτύπων ήταν μειωμένη σε σχέση με τους χαμηλού κινδύνου.
Συμπεράσματα: Το μονοπάτι Hippo φαίνεται ότι συμβάλλει στην παθογένεια του ΒΚΚ με έμφαση στους υψηλού κινδύνου υποτύπους, έχοντας κατά κύριο λόγο ογκογόνο δράση. Στην περίπτωση του ΒΚΚ, η Ε-cadherin δεν φαίνεται να αποτελεί ανωφερή ρυθμιστή του Hippo καθώς η διατήρηση της μεμβρανικής της έκφρασης δεν συνοδεύεται από σημαντικές αλλαγές στην υποκυτταρική εντόπιση της ΥΑΡ, γεγονός που ίσως αντανακλά τον ιστό προέλευσης του όγκου και οι νεοπλασματικές φωλεές διατηρούν αξιοσημείωτη κυτταρική συνοχή και επιθηλιακό φαινότυπο ακόμη και στην περίπτωση των επιθετικών υποτύπων. Η προφανής απαίτηση για Wnt/β-catenin σηματοδότηση στα ΒΚΚ θα πρέπει να ερευνηθεί περαιτέρω καθώς ενδέχεται να βρίσκεται υπό αρνητική ρύθμιση από παράγοντες όπως η ενεργοποίηση της non canonical Wnt σηματοδοτικής οδού που δρά ανταγωνιστικά ως προς την canonical Wnt σηματοδοτική οδό και η έκφραση σε υψηλά επίπεδα της E-cadherin στις μεμβράνες. Η παρατηρούμενη βιβλιογραφική ετερογένεια ως προς τη σημασία της Wnt σηματοδότησης στην παθογένεια του ΒΚΚ πιθανόν να αντανακλά βιολογική ετερογένεια ως προς την απαίτηση για Wnt σηματοδότηση εν γένει στο ΒΚΚ που πιθανόν αντικατοπτρίζει διαφορετική συμβολή της Wnt σηματοδοτικής οδού στα διάφορα στάδια εξέλιξης του όγκου ή/και στους διαφορετικούς ιστολογικούς υπότυπους. / Hippo pathway has emerged as a crucial component of organ and tissue homeostasis. Increasing number of studies highlight it’s significance in carcinogenesis. The aim of this study was to determine the expression of YAP, TAZ, Ε-cadherin and b-catenin in human Basal Cell Carcinoma (BCC) and correlate it with the activation status of Hippo signaling pathway, the interaction of Wnt/b-catenin και Hippo/YAP signaling pathways and clinicopathological features of the tumor.
Materials and results: Paraffin-embedded tissue sections from 95 human BCC cases were processed by immunohistochemistry for the expression of YAP, TAZ,
Ε-cadherin and b-catenin. Nuclear expression of both Hippo effector proteins (YAP,TAZ) was observed in 100% of cases and was strongly corellated with the high risk subtypes. Micronodular differed from both the invasive and low risk subtypes by showing intermediate nuclear YAP expression and the highest nuclear TAZ expression among all BCC subtypes tested. E-cadherin expression in our cases was largely membranous, though reduced compared to normal epidermis, with no significant differences between histologic subtypes or between the tumor overall and it’s invasive front. Finaly, nuclear β-catenin expression was observed in about half of our cases and was significantly increased in the infiltrative compared to the nodular subtype with the infiltrative BCC’s having the highest cytoplasmic β-catenin expression among all subtypes tested. Moreover, membranous β-catenin expression at the invasive front was significantly reduced in the high risk subtypes when compared to the low risk.
Conclusions: We believe that Hippo signaling pathway holds a critical oncogenic role in the pathogenesis of BCC, expecially in the high risk subtypes.
In the case of BCC, Ε-cadherin doesn’t appear to act as an upstream regulator of Hippo because it’s relatively stable membranous expression doesn’t seem to follow any variations in the subcellular localization of YAP, an observation probably reflecting the fact that skin is the tissue of origin for BCC. Neoplastic nests remain remarkably cohesive and retain an epithelial phenotype even in the high risk variants.
The obvious demand for Wnt/β-catenin signaling in BCC development needs to be further invastigated because it seems likely being under negative regulation by factors like activation of the non canonical Wnt signaling cascade and increased expression levels of membranous E-cadherin. The observed variability in the literature regarding the significance of canonical Wnt signaling in BCC pathogenesis could be reflecting biological variability in the contribution of Wnt signaling in BCC pathogenesis overall, corresponding to differencies in Wnt signaling between the various stages of neoplastic development or/and the different histologic subtypes .
| Identifer | oai:union.ndltd.org:upatras.gr/oai:nemertes:10889/6096 |
| Date | 07 June 2013 |
| Creators | Κωτσικογιάννη, Ιωάννα |
| Contributors | Πέτρου-Παπαδάκη, Ελένη, Kotsikogianni, Ioanna, Πέτρου-Παπαδάκη, Ελένη, Ασημακοπούλου, Μάρθα, Μπράβου, Βασιλική |
| Source Sets | University of Patras |
| Language | gr |
| Detected Language | Greek |
| Type | Thesis |
| Rights | 0 |
| Relation | Η ΒΚΠ διαθέτει αντίτυπο της διατριβής σε έντυπη μορφή στο βιβλιοστάσιο διδακτορικών διατριβών που βρίσκεται στο ισόγειο του κτιρίου της. |
Page generated in 0.0037 seconds