Dans le thymus, la médulla constitue un compartiment essentiel pour la délétion clonale et la génération de lymphocytes T régulateurs (Tregs). En retour, les thymocytes CD4+ contrôlent le développement des cellules épithéliales thymiques médullaires (CETms). Ces échanges bidirectionnels sont appelés « crosstalk ». Il a été montré que durant le crosstalk, les thymocytes CD4+ surexpriment la lymphotoxine $alpha$ (LT$alpha$) qui contrôle l’organisation de la médulla. Durant ma thèse, j’ai étudié le rôle de la LT$alpha$ dans la : (1) régénération thymique après greffe de moelle osseuse (GMO), (2) migration des cellules présentatrices d’antigènes (Ag) (CPAs) dans le thymus et (3) fonction suppressive des Tregs. Le projet 1 a montré que la LT$alpha$, régulée par RANKL, est surexprimée dans les cellules inductrices de tissus lymphoïdes (LTi) après GMO et est critique pour la régénération du thymus. Par ailleurs, le projet 2 a montré que la LT$alpha$ limite la migration des CPAs dans le thymus pour contrôler la délétion clonale. De façon intéressante, les Tregs expriment fortement la LT$alpha$. Le projet 3 a montré que les Tregs Lta-/- présentent une signature hyper-suppressive et que le transfert de ces cellules protège de l'inflammation intestinale et atténue le développement de l’auto-immunité. Enfin, le dernier projet a démontré que les thymocytes CD4+ via les interactions Ag-spécifiques induisent le développement et la fonction des CETms. En absence de ces interactions, les cellules T sont auto-réactives et induisent de l’auto-immunité, indiquant qu’elles sont essentielles à l’induction de la tolérance centrale. / In the thymus, medulla constitutes an essential compartment for clonal deletion and the generation of regulatory T lymphocytes (Tregs). Reciprocally, CD4+ thymocytes control the development of medullary thymic epithelial cells (mTECs). These bi-directional interactions are referred to as "crosstalk". It has been shown that this crosstalk induces the expression of lymphotoxin $alpha$ (LT$alpha$) in autoreactive CD4+ thymocytes, which controls the medulla organization. During my thesis, I studied the role of LT$alpha$ in: (1) thymic regeneration after bone marrow transplantation (BMT), (2) migration of antigen (Ag) presenting cells (APCs) in the thymus and (3) suppressive functions of Tregs. Project 1 has shown that LT$alpha$, regulated by RANKL, is overexpressed in lymphoid tissue inducer cells (LTi) after BMT and is critical for thymic regeneration. Furthermore, projet 2 has demonstrated that LT⍺ limits the migration of thymic APCs to fine-tune clonal deletion. Interestingly, Tregs strongly express LTα. Project 3 has demonstrated that Lta-/- Tregs exhibit a highly suppressive signature and that the transfer of these cells protects from intestinal inflammation and attenuates the development of autoimmunity. Finally, the last project has revealed that CD4+ thymocytes via Ag-specific interactions induce the development and function of mTECs. In absence of these interactions, T cells are autoreactive and induce autoimmunity, indicating that they are essential for the induction of T-cell tolerance.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018AIXM0327 |
| Date | 05 November 2018 |
| Creators | Lopes, Noëlla |
| Contributors | Aix-Marseille, Irla, Magali |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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