La dépendance à la nicotine est un problème sociétal majeur. De nombreuses personnes continuent à fumer, malgré des conséquences négatives pour la santé bien connues. La recherche sur la toxicomanie se concentre généralement sur la motivation à obtenir cette drogue, le sevrage, rendu difficile par les symptômes de manque et la persistance des comportements appris. Au cours de cette thèse, je me suis concentrée sur les interactions entre les systèmes dopaminergique et nicotinique dans les comportements de prise de décision. Je me suis particulièrement intéressée aux effets de la nicotine administrée passivement de manière chronique. Mettre en évidence les modifications dans la signalisation dopaminergique, et les altérations des comportements de choix qu'implique la consommation de drogue, permet un autre éclairage sur l'état de dépendance, mais ouvre aussi de nouvelles perspectives sur le traitement des addictions et sur les notions de vulnérabilité et de comorbidité avec d'autres pathologies. Les théories de la prise de décision suggèrent que les individus analysent les bénéfices et les coûts potentiels pour guider leurs actions. Ainsi, faire des choix appropriés nécessite d'apprendre la valeur des options disponibles à partir de l'expérience. Ce processus reposerait principalement sur l'activité des neurones dopaminergiques. Une question cruciale est de savoir si les processus computationnels sous-jacents aux choix peuvent être modifiés de manière durable par l'exposition à la nicotine et/ou par la manipulation des récepteurs nicotiniques. Nous avons développé un paradigme comportemental, de type bandit manchot avec des stimulations intra-crâniales comme récompenses, qui permet d'évaluer la prise de décision basée sur la valeur et l'exploration. Nous avons étudié le rôle de la transmission nicotinique dans l'équilibre comportemental entre exploration et exploitation à l'aide de souris knock-out pour la sous-unité beta2 du récepteur nicotinique. Nous démontrons que les souris beta2KO explorent moins que les souris de type sauvage suggérant un rôle des nAChR dans la traduction de l'incertitude attendue en motivation à explorer. Dans une deuxième étape, nous analysons l'effet d'une exposition chronique à la nicotine sur ces processus de prise de décision. Il a été proposé que la libération phasique de dopamine serait cruciale pour l\'apprentissage, alors que l'activité tonique serait plus impliquée dans l'expression d'un comportement précédemment acquis. Nous montrons ici que la nicotine, sur le long terme, peut altérer l'activité spontanée des cellules dopaminergiques et ainsi modifier la libération phasique et tonique de dopamine. Cette modification se traduit par une augmentation de la "sensibilité à la valeur", et donc une altération des choix. Un individu sous nicotine chronique se concentre davantage sur les récompenses plus importantes. Nous avons mimé cet effet par une activation optogénétique tonique des neurones dopaminergiques. Ces travaux mettent en lumière les mécanismes qui sous-tendent les changements dans la prise de décision lors d'une exposition aux drogues. / Nicotine addiction is a major societal dilemma: despite the well-known adverse consequences to health, more than one billion persist in the habit. Much addiction research focuses on the motivation to obtain and take drugs and the difficulties of abstinence due to withdrawal effects and learned behaviour. My research focuses on the interactions between the dopaminergic and nicotinic systems in value-based decision-making behaviour, as well as the effects of passively administered nicotine within this framework. Understanding the alterations in the dopamine (DA) system and choice behaviour occurring with drug consumption provides another angle on the addictive state, the general predispositions and vulnerabilities for co morbid disorders. This knowledge could unveil new perspectives towards addiction treatment. Theories of decision-making suggest that individuals analyse potential benefits and costs to guide their actions based on experience. A multitude of studies have drawn links between DA cell activity and such choice behaviour. Dopamine signals attribute to the evaluation of available options to select future actions. The addictive nature of nicotine is well established, but can a much more alarming link be made between its effect on the DA system and fundamental perception of our environment ? Could basic computations underlying choices be significantly modified by drug exposure and/or by the manipulation of nicotinic receptors ? We designed a behavioural paradigm that allows us to assess value-based decision-making in different mouse models and with different manipulations of the cholinergic-dopaminergic circuits. We investigated the role of nicotinic transmission in the exploration/exploitation tradeoff using a beta2 subunit-containing nicotinic acetylcholine receptor knockout mouse model. Using a spatial version of a three-armed bandit task and intra-cranial self-stimulation as reward, we demonstrate that beta2KO mice explore less than the WT. This finding suggests the role of specific nAChRs in the translation of expected uncertainty into motivational value and exploratory decision-making. Secondly, we analysed the effect of chronic nicotine exposure in this decision process. It has been proposed that phasic dopamine release could provide a teaching signal necessary for learning, while tonic dopamine levels could influence the implementation of previously learned behaviours. Here we show that long-term nicotine exposure can alter the spontaneous activity of VTA DA cells and therefore change phasic and tonic DA signalling. These modifications translate into an enhanced value-sensitivity; the ability to discriminate between different values. We replicated this effect through optical stimulation of VTA DA neurons on a high tonic frequency. This illustrates that organisms under chronic nicotine focus on higher rewards. This data sheds a new light on the mechanisms underlying drug-induced changes in decision-making.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017PA066594 |
| Date | 03 October 2017 |
| Creators | Dongelmans, Marie Louise |
| Contributors | Paris 6, Faure, Philippe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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