B lymphocyte induced maturation protein-1 (Blimp-1) und X-box-binding protein-1” (XBP-1) sind als Transkriptionsfaktoren unverzichtbar für die terminale Differenzierung von B-Lymphozyten zu Immunglobulin (Ig)-sezernierenden Plasmazellen. Ebenso stellen die unfolded protein response (UPR) und das Spleißen von XBP-1, beides ausgelöst durch erhöhte Ig-Produktion, entscheidende Schritte auf dem Weg zur Plasmazellentstehung dar. Allerdings ist das Molekül/ sind die Moleküle nach wie vor unbekannt, die diesen beiden Ereignissen in der Signalkaskade vorgeschaltet sind. Da die ektope Expression von Blimp-1 in B-Zellen hinreicht, diese zu Plasmazellen zu differenzieren, erscheint es plausibel, dass Blimp-1 das Molekül sein könnte, das die Auslösung einer UPR und das Spleißen von XBP-1 steuert. Dieser Möglichkeit wurde durch ektope Expression von Blimp-1 in der Maus-B-Zell-Lymphomlinie WEHI 231 und in primären B-Zellen aus der Milz von Mäusen nachgegangen. Die ektope Expression von Blimp-1 führte in beiden Zelltypen zur Erhöhung der Ig Produktion, zum Spleißen von XBP-1 und zur Sekretion von Immunglobulinen. Interessanterweise war der N-terminale Anteil von Blimp-1, bestehend aus den Aminosäuren 1-751, hinreichend, um diese Effekte auszulösen, während der C-Terminus, der die Aminosäuren 465-856 umfaßte, keinen Effekt hatte. Darüberhinaus, wurde die Expression von BIP, dessen Gen ein UPR-Zielgen ist, durch ektope Expression von Blimp-1 bzw. dessen N-Terminus in primären B-Zellen erhöht. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass Blimp-1, speziell dessen N-terminale Domäne, hinreichend ist, um eine UPR und die Prozessierung von XBP-1 auszulösen, was zur Ig-Sekretion von B-Zellen führt. / B lymphocyte induced maturation protein-1 (Blimp-1) and X-box-binding protein-1 (XBP-1) are indispensible transcription factors required for B lymphocyte terminal differentiation into Ig secreting plasma cells. Occurrence of an unfolded protein response (UPR) and XBP-1 splicing, due to elevated Ig levels, are critical events during plasma cell generation. However, the upstream molecule sufficient to trigger these events remain elusive. Because ectopic expression of Blimp-1 in B cells is sufficient to generate plasma cells, it is plausible that Blimp-1 might be the upstream molecule, sufficient for the induction of UPR and XBP-1 splicing. The results from the current study indicate that ectopic expression of Blimp-1 or its N-terminal domain, in B cells, is sufficient to induce XBP-1 splicing, UPR and Ig (immunoglobulin) secretion. Further more Blimp-1 is able to directly repress the antiapoptotic gene A1, by binding to specific DNA elements in A1 promoter. This repression of A1 by Blimp-1 seems to be an important prerequisite for Plasma cell differentiation because ectopic expression of A1 in primary B cells resulted in reduced immunoglobulin secretion.
Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:1466 |
Date | January 2005 |
Creators | Duttu, Vallabhapurapu Subrahmanya |
Source Sets | University of Würzburg |
Language | English |
Detected Language | German |
Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
Format | application/pdf |
Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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