Orientadora: Profa. Dra. Káthia Maria Honório / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, 2015. / A proteina quinase TGFBRI/ALK5 esta envolvida em uma variedade de processos patologicos, tais como fibroses e cancer. Essa proteina propaga uma sinalizacao intracelular capaz de atingir o nucleo e modular a transcricao de genes. Neste trabalho, os metodos do holograma QSAR (HQSAR) e da analise comparativa de campos de interacao molecular (CoMFA), foram utilizados para uma serie de inibidores da proteina TGF¿ÒRI/ALK5. Os modelos obtidos apresentaram valores significativos de validacao interna (CoMFA, r2calibracao=0,99 e q2cv=0,85; HQSAR, r2calibracao=0,92 e q2cv=0,0,72) e externa (CoMFA, r2teste=0,85 e r2m=0,64, HQSAR, r2teste= 0,79 e r2m= 0,69), indicando capacidade preditiva dos modelos 2D e 3D para os compostos testados. Os modelos foram usados para analisar a capacidade preditiva de um conjunto de compostos-teste e os valores preditos a partir dos modelos de HQSAR e CoMFA apresentaram boa concordancia com os resultados experimentais. Os modelos finais juntamente com as informacoes obtidas a partir dos mapas 2D e 3D (estereoquimica e eletrostatica) para os compostos mais ativos e menos ativos da serie foram capazes de indicar caracteristicas importantes para a inibicao do alvo biologico em estudo. Com isso, os resultados obtidos neste trabalho podem guiar futuros projetos para o desenvolvimento de novos candidatos a farmacos para o tratamento de doencas como fibrose e cancer. / TGFBRI/ALK5 protein is a biological receptor involved in a variety of pathological processes such as cancer and fibrosis. TGF¿ÒRI/ALK5 receptor propagates an intracellular signaling that forms a protein complex capable of reaching the nucleus and modulating the gene transcription. In the present study, comparative molecular field analysis (CoMFA) and hologram quantitative structure-activity (HQSAR) studies were conducted on a series of potent TGF¿ÒRI/ALK5 inhibitors. Significant correlation indexes from the internal (CoMFA, r2calibration=0,99 e q2cv=0,85; HQSAR, r2calibration=0,92 e q2cv=0,0,72) and external (CoMFA, r2teste=0,85 e r2m=0,64, HQSAR, r2teste= 0,79 e r2m= 0,69) validations indicated the predictive power of the 2D and 3D models for untested compounds. The models were then used to investigate the predictive ability of a test-set, and the predicted values from the HQSAR and CoMFA models were in good agreement with the experimental results. The final QSAR models, along with the information obtained from 3D (steric and electrostatic) contour maps and 2D contribution maps, can be useful for the design of novel bioactive ligands.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:BDTD:77139 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Araujo, Sheila Cruz |
| Contributors | Honório, Káthia Maria, Mello, Paula Homem de, Trossini, Gustavo Henrique Goulart |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf, 138 f. : il. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFABC, instname:Universidade Federal do ABC, instacron:UFABC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77139&midiaext=70494, http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77139&midiaext=70493, Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.brphp/capa.php?obra=77139 |
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