Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist gekennzeichnet durch ein massives Absterben von Neuronen in bestimmten Gehirnregionen. Die zwei charakteristischen histopathologischen Hauptmerkmale sind extrazelluläre Amyloidplaques bestehend aus dem APP-Peptidfragment Abeta und intrazelluläre Fibrillen hyperphosphorylierten Tau-Proteins. Familiäre Formen von AD (FAD) werden verursacht durch Mutationen in den beiden sehr homologen Presenilin-Genen 1 und 2 oder dem APP-Gen. Verschiedene Studien zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen Presenilin Mutationen, Abeta-Generierung und Tau-Phosphorylierung beim Auslösen des Neuronentods vorliegt. Immer noch ungeklärt ist, inwiefern Abeta und Presenilin die Tau-abhängige Degeneration beeinflussen. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass eine HSV-1-vermittelte Expression von fluoreszenzmarkiertem Tau in kortikalen Primärkulturen einen neurotoxischen Effekt ausübt. Dieser ist drastisch erhöht bei Verwendung eines Konstruktes, welches die pathologische Hyperphosphorylierung von Tau simuliert (pseudohyperphosphoryliertes Tau (PHP-Tau)). Die durch PHP-Tau induzierte Neurodegeneration ist assoziiert mit einer Induktion apoptotischer Mechanismen. Die transgene Expression von wildtyp (wt), aber nicht von FAD-mutiertem PS1 (M146L), unterdrückt PHP-Tau-induzierte Neurodegeneration. Dagegen erhöht die transgene Expression mutierten APPs (SDL) die Degeneration und Phosphorylierung in der Gegenwart von wt, aber nicht von PHP-Tau. Die Daten weisen darauf hin, dass wt und FAD-mutiertes PS1 sowie Abeta die Neurodegeneration durch differentielle Mechanismen modulieren, wobei die Hyperphosphorylierung von Tau entscheidend beteiligt ist. Abeta amplifiziert die Tau-induzierte Neurodegeneration durch die erhöhte Modifikation von Tau. Während PS1 wt der Neurodegeneration durch modifiziertes Tau entgegenwirkt, besitzt FAD-mutiertes PS1 diese Funktion nicht mehr. Demnach könnte die Unterdrückung der Tau-Phosphorylierung eine effektive Therapiemöglichkeit darstellen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-osnabrueck.de/oai:repositorium.ub.uni-osnabrueck.de:urn:nbn:de:gbv:700-2005110313 |
| Date | 03 November 2005 |
| Creators | Leschik, Julia |
| Contributors | Prof. Dr. Roland Brandt, Prof. Dr. Elisabeth Pollerberg |
| Source Sets | Universität Osnabrück |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/zip, application/pdf |
| Rights | http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ |
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