L’expression de ZAP-70 dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est associée à une hypersignalisation du BCR et à la survenue de cytopénies auto-immunes (CAI). Les LB non tumoraux expriment aussi ZAP-70, expression corrélée à celle dans les LB tumoraux et aux CAI. Nous avons montré que ces LB non tumoraux ZAP-70+ sont polyclonaux, sans lien moléculaire entre eux ni avec le clone tumoral et qu’il n’existe pas de stéréotypie de leur BCR. Ces LB présentent par contre un enrichissement en BCR autoréactifs. Notre modèle murin knock in Zap-70+/- // Mb1-Cre+/- a montré qu’une forte expression précoce de ZAP-70 dans les LB est associée à un avantage sélectif médullaire, un enrichissement en cellules potentiellement autoréactives de type zone marginale, à un blocage partiel de la maturation et de la différentiation périphérique, ainsi qu’au développement de caractéristiques de la LLC : hypogammaglobulinémie, enrichissement en auto-anticorps circulants, hyperactivation et prolifération cellulaires augmentées. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives impliquant ZAP-70 dans la compréhension du développement B et de la physiopathologie de la rupture de tolérance et de la transformation néoplasique. / ZAP-70 expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) is associated with BCR hypersignalling and autoimmune cytopenia (AIC) occurrence. Non tumoral B cells also express ZAP-70, which is correlated with those in tumoral B cells and AIC. We have shown that these non tumoral B cells ZAP-70+ are polyclonal, without molecular link between each other and tumoral B cells, and without BCR stereotypy. These cells are however enriched in autoreactive BCR. Our mouse model knock in Zap-70+/- // Mb1-Cre+/- revealed that a high and early ZAP-70 expression is associated with medullar selective advantage, enrichment in potential autoreactive B cells of marginal zone subtype, partial block for peripheral maturation and differentiation, along with some LLC characteristics: hypogammaglobulinemia, enrichment in circulating auto-antibodies, increase in cellular activation and proliferation. These results open new opportunities involving ZAP-70 in the understanding of B cell development and physiopathology of tolerance breakdown and neoplastic transformation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018STRAJ079 |
| Date | 22 June 2018 |
| Creators | Martin, Mickael |
| Contributors | Strasbourg, Martin, Thierry |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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