Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique affectant principalement la peau. Au niveau cutané, cette pathologie est caractérisée par une hyperprolifération de l'épiderme ainsi qu'un déséquilibre du métabolisme des acides gras polyinsaturés (AGPIs) contribuant à la boucle d'inflammation chronique. Les AGPIs oméga-3, dont l'acide eicosapentaénoïque (EPA), possèdent des propriétés anti-inflammatoires bénéfiques pour le psoriasis. Toutefois, leur potentiel thérapeutique préserve une faible crédibilité, d'une part parce que certaines observations découlant des études cliniques demeurent contradictoires, et d'une autre part parce que leurs mécanismes d'action dans le psoriasis demeurent peu connus à ce jour. D'une autre part, l'équipe de recherche du Dre Roxane Pouliot a antérieurement démontré le potentiel thérapeutique des oméga-3 sur un modèle de psoriasis *in vitro*. Dans ces travaux, il a été observé que l'EPA était fortement converti en un certain médiateur lipidique anti-inflammatoire, soit l'acide 18-hydroxy-eicosapentaénoïque (18-HEPE). Sur la base de cette observation, il a été suggéré que le 18-HEPE pourrait jouer un rôle pivot dans le mécanisme d'action des oméga-3 dans le psoriasis. C'est pourquoi l'objectif principal de ce projet de recherche était d'évaluer la bio-action du médiateur lipidique 18-HEPE dans le contexte du psoriasis *in vitro*. Pour ce faire, des substituts cutanés sains et psoriasiques ont été produits par génie tissulaire. Les substituts psoriasiques ont reçu des milieux de culture supplémentés ou non avec 0,1 µM de 18-HEPE. Une co-culture de kératinocytes psoriasiques et de lymphocytes T activés a également été réalisée en administrant des milieux de culture supplémentés ou non avec des doses de 18-HEPE allant de 0,1 à 1 µM de 18-HEPE. Les analyses ont révélé que le 18-HEPE ne module pas l'hyperprolifération ni certains marqueurs dérégulés dans l'épiderme des substituts psoriasiques. Également, le 18-HEPE a modulé le profil lipidique des substituts psoriasiques, et ce probablement en s'insérant dans les phospholipides membranaires et en modulant l'activité des enzymes de conversion. De plus, le 18-HEPE a modulé le profil sécrétoire des kératinocytes psoriasiques en présence de lymphocytes T activés, et ce en diminuant la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires CXCL10 et IL-8. Finalement, il est suggéré que le 18-HEPE pourrait générer ses effets observés en induisant l'apoptose des lymphocytes T par une hausse d'expression du récepteur Fas à leur surface, puis en diminuant la phosphorylation du récepteur CXCR4. En bref, ce projet de recherche a mis en lumière la bio-action du médiateur lipidique 18-HEPE dans le contexte du psoriasis. Sur la base des observations avec nos modèles *in vitro*, il est conclu que le 18-HEPE ne joue pas un rôle pivot dans le psoriasis, mais qu'il pourrait tout de même contribuer en partie aux effets bénéfiques des oméga-3 dans le psoriasis. / Psoriasis is a chronic inflammatory disease primarily affecting the skin. Psoriatic skin is characterized by hyperproliferation of the epidermis as well as an imbalance in the metabolism of polyunsaturated fatty acids (PUFAs) contributing to the chronic inflammation loop. N-3 PUFAs, including eicosapentaenoic acid (EPA), have beneficial anti-inflammatory properties for psoriasis. However, their therapeutic potential retains low credibility, on the one hand because certain observations resulting from clinical studies remain contradictory, and on the other hand because their mechanisms of action in psoriasis remain little known to date. Dr. Roxane Pouliot's research team previously demonstrated the therapeutic potential of n-3 PUFAs on a model of psoriatic skin reconstructed *in vitro* by tissue engineering. In this work, it was observed that EPA was highly converted into a specific anti-inflammatory lipid mediator, namely 18-hydroxyeicosapentaenoic acid (18-HEPE). Based on these observations, it has been suggested that 18-HEPE may play a pivotal role in the mechanism of action of n-3 PUFAs in psoriasis. Therefore, the main goal of this research project was to evaluate the bio-action of the lipid mediator 18-HEPE in the context of psoriasis *in vitro*. To do this, healthy and psoriatic skin substitutes were produced by tissue engineering. The psoriatic substitutes received culture media supplemented or not with 0.1 µM of 18-HEPE. A co-culture of psoriatic keratinocytes and activated T lymphocytes was also carried out by administering culture media supplemented or not with doses of 18-HEPE ranging from 0.1 to 1 µM of 18-HEPE. Analyzes revealed that 18-HEPE does not modulate hyperproliferation nor some of the dysregulated markers in the epidermis of psoriatic skin substitutes. Also, 18-HEPE modulated the lipid profile of psoriatic substitutes, probably by inserting itself into membrane phospholipids and modulating the activity of converting enzymes. Also, 18-HEPE modulated the secretory profile of psoriatic keratinocytes in the presence of activated T cells, mainly by decreasing the secretion of the pro-inflammatory cytokines CXCL10 and IL-8. Finally, it is suggested that the observed effects of 18-HEPE could be mediated by the induction of T cell apoptosis by an increase in expression of the Fas receptor on their surface and by a decrease in the phosphorylation of the CXCR4 receptor. In summary, this research project shed light on the bio-action of the lipid mediator 18-HEPE in the context of psoriasis. Based on observations with our *in vitro* models, it is concluded that 18-HEPE does not play a pivotal role in psoriasis but may still contribute in part to the beneficial effects of n-3 PUFAs in psoriasis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/146847 |
| Date | 17 July 2024 |
| Creators | Bélanger, Sarah |
| Contributors | Pouliot, Roxane |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | English |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xvi, 94 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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