L’uranium (U) et le fluor (F) sont des substances néphrotoxiques naturelles et anthropogéniques auxquelles la population peut être exposée quotidiennement. Cependant, leurs effets à faibles doses restent méconnus et des études précédentes suggèrent qu’une exposition chronique à de faibles doses pourrait induire une réponse adaptative (RA). Afin de mettre en évidence cette RA rénale in vivo, un protocole d’exposition prime à faibles doses suivie d’un traitement challenge néphrotoxique a été mis en place. Une première étude dose-réponse aiguë a permis de définir nos conditions challenge, avec des doses néphrotoxiques de 5 et 7.5 mg/kg d’U et de F, et un temps d’analyse de 72h post-injection. Pour l’étude de la RA, les souris ont été contaminées 6 mois via l’eau de boisson à des doses prime d’U (0, 10, 20 et 40 mg/L) ou de F (0, 15, 30 et 50 mg/L), puis traitées aux concentrations « challenge ». Une RA est observée aux doses respectives de 20 et 50 mg/L d’U et de F, avec un retour à la normale de l’expression et de la sécrétion de biomarqueurs de néphrotoxicité KIM-1 et CLU en comparaison aux animaux non pré-exposés. Une diminution de l’apoptose ou de l’expression in situ de VCAM est observée chez les animaux pré-exposés respectivement à 20 mg/L d’U ou à 50 mg/L de fluor, concentrations auxquelles la RA a été identifiée. L’autophagie, la réponse UPR et le recrutement de cellules inflammatoires sont des mécanismes induits par l’U alors que seule la réponse UPR est induite par le F. Cependant, nos résultats ne permettent pas de les identifier comme des mécanismes impliqués dans la RA, car ces derniers sont induits avec ou sans préexposition. En conclusion, cette étude montre l’existence d’une RA dans le cadre d’une exposition chronique à de faibles doses d’U ou de F chez la souris, avec l’induction de mécanismes adaptatifs tels que la régulation de l’apoptose et de l’inflammation. Ces résultats permettent de mieux appréhender les effets de faibles expositions chroniques chez l’Homme, et d’apporter de nouvelles connaissances pour la radioprotection de l’Homme. / Human population can be daily exposed to uranium (U) and fluoride (F) because of their natural and anthropogenic presence in the environment. Although U and F are known to be nephrotoxicant at high doses, their effects after low dose exposures are still unknown and previous studies suggested that chronic exposures to low doses of U or F could induce adaptive responses (AR). Therefore, a mouse in vivo study was designed and carried out to examine whether exposure to chronic low priming doses of U and F can induce AR in the kidney upon exposure to nephrotoxic challenge treatment. A pilot dose-response study allowed selecting the nephrotoxic challenge treatments (5 mg/kg U and 7.5 mg/kg F), with a time of analysis of 72h post treatment. To study the AR, mice were exposed through drinking water for 6 months to priming doses of U (10, 20 and 40 mg/L) or F (15, 30 and 50 mg/L), and subsequently challenged. An AR was observed at the doses of 20 mg/L U and 50 mg/L F, with a return to normal gene expression and urinary levels of nephrotoxicity biomarkers KIM 1 and CLU in comparison with the non-pre-exposed mice. Apoptosis was reduced in animals pre-exposed to 20 mg/L U and a decrease of VCAM in situ expression was observed in animals pre-exposed to 50 mg/L F. These concentrations correspond to the appearance of AR. The unfolded protein response (UPR), autophagy and inflammatory cell recruitment were the mechanisms induced by U whereas only UPR was induced by F. However, these mechanisms were induced in challenged animals irrespective of pre-exposure. Thus, our results do not allow us to identify these mechanisms as those involved in the AR. In summary, our data showed the existence of an AR to low doses of U and F delivered chronically to mice, with the induction of adaptive mechanisms such as apoptosis and inflammatory regulation. Results of this study allow for better understanding of the potential effects chronic low-dose exposures of U and F on human population, and provide new knowledge for informing the radioprotection system.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019SACLS544 |
| Date | 09 December 2019 |
| Creators | Bontemps, Alice |
| Contributors | Paris Saclay, Gueguen, Yann, Barbier, Olivier |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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