Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) sont des récepteurs ionotropiques du glutamate jouant un rôle clé dans la plasticité synaptique et les fonctions cognitives. En conséquence, la perturbation de leur activité est impliquée dans de nombreux troubles neurologiques et psychiatriques tels que l'épilepsie et la schizophrénie. La particularité de ces récepteurs est qu'ils nécessitent pour être activés la liaison simultanée de leur agoniste, le glutamate, et d'un co-agoniste. La glycine fut le premier co-agoniste identifié mais plus récemment, de nombreuses études ont révélé que la D-sérine joue également ce rôle dans de nombreuses régions cérébrales, notamment dans l'hippocampe. Toutefois il restait à définir si les fonctions de ces deux co-agonistes étaient régulées au cours du développement ou si elles étaient spécifiques à certaines synapses. Dans la première partie de mon travail, j'ai montré que la D-sérine est le co-agoniste préférentiel des synapses SC-CA1 matures alors que la glycine est le co-agoniste préférentiel des synapses mPP-DG. De plus, le remplacement des récepteurs NMDA composés de sous-unités GluN2B par des récepteurs contenant GluN2A au cours du développement post-natal survient au même moment qu'un changement dans l'identité du co-agoniste préférentiel des synapses SC-CA1. Dans la seconde partie de mon travail, je me suis intéressée à la contribution de la D-sérine en conditions pathologiques sur un modèle murin d'épilepsie chimio-induite par la pilocarpine. J'ai ainsi montré l'implication de la D-sérine dans l'activité épileptique initiée par la pilocarpine. / N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are glutamate-gated ionotropic receptors which play a crucial role in synaptic plasticity and cognitive functions. As a consequence, disturbance in their activity is correlated with a broad range of neurological and psychiatric disorders including epilepsy and schizophrenia. The major particularity of NMDA receptors is the requirement of simultaneous binding of their agonist, glutamate, and a co-agonist to be activated. Glycine was the first co-agonist identified but more recently several studies showed that D-serine is also playing this role in many brain areas including the hippocampus. Whether the identity of the co-agonist is synapse specific or developmentally regulated remains unexplored. In the first part of my work I showed that D-serine is the preferred co-agonist at SC-CA1 mature synapses while glycine is the preferred one at mPP-DG synapse. Moreover, we showed that during postnatal development, the replacement of GluN2B by GluN2A-containing NMDA receptors at SC-CA1 synapses parallels a change in the co-agonist identity from glycine to D-serine. In the second part of my work I investigated the contribution of D-serine in pathological conditions. By using a model of acute intoxication of pilocarpine, I demonstrated that D-serine is implicated in epileptiform activity initiated after pilocarpine perfusion.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015AIXM5065 |
| Date | 17 December 2015 |
| Creators | Le Bail, Matildé |
| Contributors | Aix-Marseille, Mothet, Jean-Pierre, Dorandeu, Frédéric |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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