En 1907, Aloïs Alzheimer publiait, pour la première fois, la description des deux lésions histologiques caractéristiques observées dans le cerveau d'une patiente âgée de 56 ans et atteinte d'une démence présénile qui, par la suite, sera dénommée Maladie d'Alzheimer (MA). Ces deux lésions correspondant à l'accumulation de matériel protéique présentent des caractéristiques différentes de par leur contenu protéique et leur localisation. Ainsi, on distinguera, d'une part, les dépôts amyloïdes, caractérisés par l'accumulation, dans le milieu extracellulaire, d'un peptide appelé peptide amyloïde- . D'autre part, on observera une lésion intra-neuronale appelée dégénérescence neurofibrillaire (DNF) qui correspond à l'accumulation de protéines Tau qui sont retrouvées hyperphosphorylées, anormalement phosphorylées et agrégées sous la forme de structures fibrillaires hélicoïdales singulières appelées PHFs pour " Paired Helical Filaments ". Notre laboratoire s'intéresse tout particulièrement à cette lésion qui est au cœur du processus dégénératif de la MA et d'un ensemble de pathologies démentielles appelées " Tauopathies ". Cependant, si la dérégulation de phosphorylation de Tau semble être au cœur du processus dégénératif de ces pathologies, le rôle exact de celle-ci et les mécanismes mis en jeu restent encore mal connus. Ce travail, se place ainsi dans le cadre général de la recherche des mécanismes moléculaires impliqués dans la mort neuronale liée à Tau et de l'étude de la signification et du rôle de la dérégulation de la phosphorylation de Tau dans son agrégation et au cours de la mort neuronale. Afin de répondre à ces objectifs, nous avons entrepris l'étude de modèles permettant de moduler soit l'état de phosphorylation de Tau par le biais du complexe kinasique p25/Cdk5 soit de moduler le caractère agrégatif de Tau par l'utilisation de mutations pathologiques de Tau connues chez l'homme pour mener à son agrégation et à des syndrômes démentiels (Démences Fronto-Temporales avec syndrôme Parkinsonien liées au chromosome 17). De plus, notre travail a permis la caractérisation d'un modèle in vivo de DNF présentant l'ensemble des caractéristiques de la pathologie Tau observée au cours de la MA. Ce modèle, en raison de l'absence de troubles moteurs, a permis de réaliser des études comportementales, montrant l'existence de troubles de mémoire spatiale chez ces souris. En parallèle à ce modèle pertinent d'un point de vue physiopathologique, le développement et l'analyse d'un modèle cellulaire de type neuronal basé sur la surexpression de protéines Tau mutées ont permis de montrer l'existence de modifications conformationnelles des protéines Tau mutées qui sont associées à un état particulier de phosphorylation. Cependant, dans ce contexte, il apparaît que les mutations, à elles seules ne semblent pas suffisantes pour mener à l'agrégation des protéines Tau sous la forme de PHFs. De plus, l'analyse d'un modèle cellulaire de type neuronal présentant une phosphorylation anormale de Tau ne montre pas non plus l'existence de structures analogues aux PHFs. L'ensemble de ce travail suggère que la phosphorylation anormale ou les mutations de Tau ne sont pas suffisantes pour mener au phénotype pathologique caractéristique de la DNF qui semble nécessiter d'autres événements moléculaires. Nous émettons également l'hypothèse que des voies compensatoires impliquant des systèmes de déphosphorylation des protéines Tau et/ou des systèmes de dégradation protéique pourraient être mis en jeu dans nos modèles cellulaires et être ainsi responsables de l'absence de phénotype pathologique. La diminution d'activité de ces systèmes de compensation au cours du vieillissement chez l'homme et dans les modèles murins pourrait alors concourir à l'apparition de la DNF. Ainsi, l'étude de ces systèmes dans nos différents modèles constitue des perspectives prometteuses pour l'avancée dans la compréhension de l'étiopathologie de la MA et des Tauopathies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00702281 |
| Date | 29 October 2007 |
| Creators | Bretteville, Alexis |
| Publisher | Université du Droit et de la Santé - Lille II |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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