La différenciation cellulaire et la spécification des tissus biologiques dépendent en partie de l'établissement de programmes d'expression génétique caractéristiques. Ces programmes sont le résultat de l'interprétation de l'information génomique par des Facteurs de Transcription (TFs) se fixant à des séquences d'ADN spécifiques. Décoder cette information dans les génomes séquencés est donc un enjeu majeur. Dans une première partie, nous étudions l'interaction entre les TFs et leurs sites de fixation sur l'ADN. L'utilisation d'un modèle de Potts inspiré de la physique des verres de spin et de données de fixation à grande échelle pour plusieurs TFs de la drosophile et des mammifères permet de montrer que les sites de fixation exhibent des corrélations entre nucléotides. Leur prise en compte permet d'améliorer significativement la prédiction des sites de fixations sur le génome. Nous présentons ensuite Imogene, l'extension au cas des mammifères d'un algorithme bayésien utilisant la phylogénie afin d'identifier les motifs et modules de cis-régulation (CRMs) contrôlant l'expression d'un ensemble de gènes co-régulés, qui a précédemment été appliqué au cas de la régulation chez les drosophiles. Partant d'un ensemble d'apprentissage constitué d'un petit nombre de CRMs chez une espèce de référence, et sans connaissance a priori des TFs s'y fixant, l'algorithme utilise la sur-représentation et la conservation des sites de fixation chez des espèces proches pour prédire des régulateurs putatifs ainsi que les CRMs génomiques sous-tendant la co-régulation. Nous montrons en particulier qu'Imogene peut distinguer des modules de régulation conduisant à différents motifs d'expression génétique sur la seule base de leur séquence ADN. Enfin, nous présentons des applications de ces outils de modélisation à des cas biologiques réels : la différenciation des trichomes chez la drosophile, et la différenciation musculaire chez la souris. Dans les deux cas, les prédictions ont été validées expérimentalement en collaboration avec des équipes de biologistes, et pointent vers une grande flexibilité des processus de cis-régulation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00865159 |
| Date | 19 September 2013 |
| Creators | Santolini, Marc |
| Publisher | Université Paris-Diderot - Paris VII |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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