Ratten, die intrazerebroventricular (icv) mit Streptozotocin (STZ) behandelt werden, eignen sich gut als Tiermodelle für die sporadische Alzheimererkrankung (sAD). In der hier vorgelegten Arbeit wurden Veränderungen bezüglich der Insulinkonzentration sowie einiger Bestandteile der Insulinrezeptor (IR) – Signalkaskade in Rattengehirnen, welche icv mit STZ behandelt wurden, zu verschiedenen Zeitpunkten untersucht. Die Auswirkungen von STZ auf die zerebrale IR-Signalkaskade wurden dann mit denen von chronisch erhöhten Corticosteronkonzentrationen verglichen. In dieser Studie wurde im Hippocampus eine verminderte mRNA-Expression von Insulin, der IR sowie des insulinabbauenden Enzyms (IDE) nachgewiesen; bezüglich der tau-mRNA-Expression konnten jedoch in diesem Gehirnareal der mit STZ behandelten Ratten keine Veränderungen beobachtet werden. Die Resultate der Insulin-, IR- und IDE-mRNA-Expression fielen bei den mit Corticosteron behandelten Ratten ähnlich aus Im Gegensatz hierzu nahm die tau-mRNA-Expression bei Ratten, die mit Corticosterone behandelt wurden, zu, was auch für eine sAD kennzeichnend ist. Sowohl bei den mit STZ als auch bei den mit Corticosteronen behandelten Ratten konnten Verhaltensanomalien beobachtet werden. Die in dieser Arbeit erzielten Resultate deuten darauf hin, dass viele Merkmale einer sAD experimentell durch eine Beeinträchtigung des Insulin/IR-Signalwegs sowie eine chronische Erhöhung der Corticosteronkonzentration hervorgerufen werden können. Dies untermauert wiederum unsere Hypothese, dass es sich bei sAD um eine neuroendokrine Störung handelt, die mit gehirnspezifischen Fehlfunktionen in der Insulin/IR-Signalkaskade einhergeht, welche zum Teil durch erhöhte Corticosteronkonzentrationen ausgelöst werden können. Auf Grund der in dieser Arbeit erzielten Resultate stellt sich die Frage, ob -Amyloid (A) ein Auslöser oder eine Konsequenz einer sAD darstellt. Die hier vorgelegte Arbeit last den Schlus zu, dass bei sAD-Tiermodellen ein Zusammenhang zwischen primären Fehlfunktionen im zerebralen Insulinsystem und dadwol sekundär ausgeloster A-Pathologie besteht. Weiterfübende Untersuchungen wird aber notwendig um diese Aussagen zu bestätigen. / This research was aimed to evaluate the time-course of changes in the brain insulin and some elements of the insulin receptor (IR) signalling cascade in the streptozotocin-intracerebroventricullarly (STZ-icv) treated rats representing experimental model of sporadic Alzheimer’s disease (sAD) and to compare them with effects of chronically increased corticosterone on the brain insulin system. This study shows down-regulation in mRNA expression of insulin, insulin receptor (IR), and insulin degrading enzyme (IDE) but no changes were observed in the expression of tau mRNA in hippocampus of STZ-icv treated rats. Comparing these results to the ones found in corticosterone treated rats similarities at the level of insulin, IR and IDE mRNA expression can be assumed. In contrast tau mRNA expression in corticosterone treated rats were increased, data which are in line with sAD. Behavioural deficits were found in both STZ-icv and corticosterone treated rats. In conclusion, these results demonstrate that many of the characteristic features of sporadic Alzheimer’s disease (sAD) can be produced experimentally by impairing the insulin/IR signaling pathway combined with a chronic increase of corticosterone. This supports our hypothesis that sAD represents a neuro-endocrine disorder associated with brain-specific disregulation in insulin and IR signaling, caused in part by increased level of corticosterone. In line with that our study puts a question on the classical amyloid β (Aβ) hypothesis, supporting the view of brain insulin system dysfunction as a trigger for the Aβ pathology in an experimental sAD model.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:2531 |
| Date | January 2008 |
| Creators | Osmanovic, Jelena |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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