Im Zentrum der vorliegenden Arbeit steht die Proteomanalyse des APP23-Mausmodells für die Alzheimer-Krankheit (AK). Es wurden die Gehirnregionen Hippocampus und Cortex der Altersstadien Embryonaltag 16 sowie 1, 2, 7 und 15 Monate untersucht und somit erstmals eine Art „Proteom-Lebensprofil“ eines Mausmodells erstellt. Bei dem Vergleich der APP23-Mäuse mit Wildtypmäusen konnte innnerhalb aller untersuchten Altersstadien und Gehirnregionen eine große Anzahl quantitativer Proteinexpressionsunterschiede festgestellt werden. Interessanterweise bestand jedoch im Hippocampus adoleszenter, zwei Monate alter Mäuse, ein herausragend großer Unterschied. Ein Vergleich der Proteomzusammensetzung zwischen den verschiedenen Altersstadien zeigte, dass spezifisch im Hippocampus der adoleszenten APP23-Mäuse viele entwicklungsbedingte Proteomveränderungen ausgeblieben waren. Zusammen mit der Beobachtung, dass in diesem Altersstadium viele synaptische Proteine in den APP23-Mäusen herunterreguliert waren, weisen die gewonnenen Daten darauf hin, dass ein natürlicher Peak in der hippocampalen Plastizität während der Adoleszenzphase in den APP23-Mäusen ausgeblieben war. Es ist weiterhin bekannt, dass APP als auch eine wichtige Rolle in der embryonalen Neurogenese spielt. Da über diese Prozesse noch wenig bekannt ist, wurde im Rahmen der vorliegenden Studie weiterhin eine grundlegende Untersuchung der murinen embryonalen Gehirnentwicklung durchgeführt. Dabei wurde beobachtet, dass innerhalb eines Zeitraums von zwei Entwicklungstagen die Anzahl an quantitativ veränderten Proteinen konstant ist. Dies könnte die maximal mögliche Veränderungsrate wiederspiegeln, die wiederum einen begrenzenden Faktor für die Geschwindigkeit der Embryonalentwicklung darstellt. Weiterhin stieg im Zuge der Neurogenese die Konzentration zelltypspezifischer Proteine an während im Gegenzug die Konzentration unspezifischer Proteine abnahm. / The work presented here focuses on the analysis of the APP23 mouse model for alzheimer´s disease (AK). Using a proteomics approach; the two brain regions cortex and hippocampus, were analyzed at the ages 1,2,7 and 15 months and at embryonic day 16. Thus, for the first time, a lifetime profile of brain proteome alterations caused by mutant APP expression was created. Protein expression alterations between APP23 and control mice were numerous at all age stages but unexpectedly, the hippocampus of two-month old (adolescent) mice, showed a dramatic peak in the number of altered proteins. When comparing proteome patterns longitudinally between age-stages, protein alterations were largely absent in the hippocampus of adolescent APP23-mice but not in other stages compared. Apparently, the large difference in hippocampal protein pattern changes between two-month old APP23- and wildtype-mice was caused by an absence of distinct developmental changes in APP23-mice. In summary, the absence of longitudinal developmental proteome alterations during adolescence, a developmental stage where neuronal plasticity is prominent and horizontal (disease/control) down-regulation of many proteins related to plasticity suggests the disruption of a normally occurring peak of hippocampal plasticity during adolescence of APP23-mice. APP was also suggested to play an important role in embryonic neurogenesis. Since information about the molecular mechanisms of neurogenesis is scarce, a basic analysis of protein changes during normal embryonic neurogenesis was conducted. Interestingly, the rate of protein concentration change within two days of development was constant. This might represent the maximal rate limiting the speed of embryonic development. During neurogenesis, cell-type specific proteins were up- and unspecific proteins down-regulated. In summary, this study shows that it is of utmost importance to investigate AK even at an early age prior to the occurrence of disease symptoms.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/16544 |
| Date | 23 February 2009 |
| Creators | Hartl, Daniela |
| Contributors | Saumweber, Harald, Klose, Joachim, Herzel, Hanspeter |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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