Les myopathies centro-nucléaires (CNM) sont un groupe de maladies musculaires sévères caractérisées par une faiblesse musculaire générale. La forme la plus sévère est la CNM liée à l’X (XLCNM), causée par des mutations de la Myotubularine (MTM1). D’autres formes autosomales existent et sont causées par des mutations de l’Amphiphysine2 (BIN1) et de la Dynamine2 (DNM2). Les mécanismes pathologiques menant aux CNMs restent à éclaircir et à ce jour aucune thérapie n’est disponible pour traiter les patients. Nous avons modulé les niveaux de protéines de MTM1, BIN1 et DNM2 dans des modèles murins de CNMs. Nous avons découvert que la sous-régulation de DNM2 sauvait le modèle murin de XLCNM et que la sur-expression de la protéine BIN1 humaine sauvait le modèle murin XLCNM ainsi que la forme autosomale causée par les mutations DNM2. Nous avons montré que MTM1 contrôlait l’adhésion cellulaire et le recyclage de l’intégrine dans les cellules musculaires. Nous avons observé que la sur-expression de BIN1 sauvait la dérégulation du recyclage de l’intégrine dans le modèle murin de XLCNM, ce qui suggère un lien fonctionnel entre BIN1 et MTM1 nécessaire pour l’adhésion focale au niveaux musculaire. Notre étude montre que MTM1, BIN1 et DNM2 participe à une voie de signalisation commune et que BIN1 et DNM2 représentent de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des CNM. / Centronuclear myopathies (CNM) are a group of severe muscle disorder characterized by general muscle weakness. The most severe form is the X-linked CNM (XLCNM), caused by mutations in Myotubularin (MTM1). Others autosomal forms are caused by mutations in Amphiphysin 2 (BIN1) and Dynamin 2 (DNM2). The CNM pathomechanisms are still unclear and to date there are no therapies available to the disease. To investigate the pathways dysregulated in CNM and to identify new therapeutic strategies, we modulated MTM1, BIN1 and DNM2 protein levels in the CNM mouse models. We discovered that DNM2 downregulation rescued the XLCNM mouse model and that the overexpression of human BIN1 rescued the XLCNM and the autosomal dominant CNM form due to DNM2 mutations. We have also showed that MTM1 controls cell adhesion and integrin recycling in mammalian skeletal muscle and BIN1 overexpression rescued the integrin recycling alteration in XLCNM mouse model suggesting that MTM1 and BIN1 are functionally linked and necessary for focal adhesions in muscle. Therefore, our studies highlight that MTM1, BIN1 and DNM2 are in a common pathway and, BIN1 and DNM2 could be new therapeutic targets to treat the different CNM forms.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019STRAJ010 |
| Date | 11 March 2019 |
| Creators | Lionello, Valentina Maria |
| Contributors | Strasbourg, Laporte, Jocelyn, Cowling, Belinda |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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