Les maladies coronariennes sont l'une des principales causes de décès dans le monde. Comment les artères coronaires sont modelées et quelles sont les molécules de signalisation qui régissent ce processus, sont des mécanismes mal compris. Dans la première partie de ma thèse, j'ai identifié le modulateur de signalisation Wnt Rspo3 comme un régulateur crucial de la formation de l'artère coronaire dans le cœur en développement. Rspo3 est spécifiquement exprimé autour des branches coronaires à des moments critiques dans leur développement. L'ablation temporelle de Rspo3 conduit à une diminution de la signalisation de β-caténine et à une réduction de la prolifération spécifique des artères. En conséquence, les branches coronariennes sont défectueuses et l'arbre artériel ne se forme pas correctement. Ces résultats identifient un mécanisme par lequel l'expression localisée de RSPO3 induit la prolifération des artères coronaires à leurs branches permettant leur formation. Le traitement des patients qui se remettent d'un infarctus du myocarde (IM) est difficile car les cardiomyocytes ont une capacité très limitée à régénérer le cœur endommagé. La voie de signalisation de l'acide rétinoïque (AR) est essentielle pour le développement cardiaque et joue un rôle protecteur dans les cœurs endommagés. Pour la deuxième partie de ma thèse, j'ai utilisé une nouvelle lignée rapportrice de l’AR et j'ai observé une réponse spécifique des cardiomyocytes. L'ablation de la signalisation de l’AR par délétion génétique des enzymes Raldh1/2/3 entraîne une augmentation de l'apoptose myocytaire à la fin du développement tardif et après l'IM. Le séquençage des ARNs des cardiomyocytes primaires révèle que le traitement à l’AR réprime l'expression de Ace1, indiquant un nouveau lien entre la signalisation AR et le système Rénine Angiotensine dans le contexte de la réparation cardiaque. / Coronary heart disease is one of the leading causes of death worldwide. How coronary arteries are remodeled and the signaling molecules that govern this process are poorly understood. For the first part of my thesis, I have identified the Wnt-signaling modulator Rspo3 as a crucial regulator of coronary artery formation in the developing heart. Rspo3 is specifically expressed around the coronary stems at critical time-points in their development. Temporal ablation of Rspo3 leads to decreased β-catenin signaling and a reduction in arterial-specific proliferation. As a result, the coronary stems are defective and the arterial tree does not form properly. These results identify a mechanism through which localized expression of RSPO3 induces proliferation of the coronary arteries at their stems and permits their formation. Treating patients recovering from myocardial infarction (MI) is difficult since cardiomyocytes have a very limited capacity to proliferate and regenerate the damaged heart. The Retinoic Acid (RA) signaling pathway is essential for cardiac development and plays a protective role in damaged hearts. For the second part of my thesis, I have utilized a novel RA reporter line and I have observed a cardiomyocyte-specific response. Ablation of RA signaling through genetic deletion of the Raldh1/2/3 enzymes leads to increased myocyte apoptosis both during late development and after MI. RNA sequencing analysis of primary cardiomyocytes reveals atRA treatment represses Ace1 expression, providing a novel link between RA signaling and the Renin Angiotensin System in the context of heart repair.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017AZUR4082 |
| Date | 13 October 2017 |
| Creators | Da Silva, Fabio |
| Contributors | Côte d'Azur, Schedl, Andreas |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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