Les progrès récents des techniques d'imagerie cérébrale ont permis d'identifier les défauts de migration neuronale comme cause majeure de retards mentaux, d'épilepsies et de nombreux syndromes neurologiques. La connaissance des mécanismes intervenant dans la modulation de la migration neuronale est donc capitale afin de prévenir de telles anomalies du développement cérébral foetal, dont le coût socioéconomique est élevé. Le travail réalisé au cours de cette thèse s'inscrit dans le cadre de cette thématique.<br />De nombreuses études ont identifié les neurotransmetteurs comme des molécules porteuses d'informations à un niveau plus large que celui de la seule transmission synaptique. En effet, avant même la formation de synapses, les neurotransmetteurs sont présents au sein du tissu cérébral embryonnaire et exercent des actions variées, influençant les étapes de genèse, migration, différentiation et de mort neuronale. Nous avons évalué les rôles joués par les neurotransmetteurs GABA et glutamate au cours de la migration neuronale, ainsi que les conséquences de la perturbation de leurs actions durant la construction du cerveau foetal.<br />Afin d'étudier la migration neuronale, nous avons mis au point des préparations originales permettant la visualisation directe de neurones fluorescents en migration. Grâce à elles, nous avons démontré l'existence d'une modulation de la migration neuronale par le GABA et glutamate, libérés selon un mode de sécrétion « non vésiculaire » et agissant par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. Nous avons montré que les mécanismes modulant la migration sont caractéristiques du type neuronal et du mode migratoire considéré. Ainsi, la migration radiale des futurs neurones glutamatergiques est modulée majoritairement par l'activation de récepteurs GABAA, alors que la migration tangentielle des futurs interneurones GABAergiques est modulée par l'activation de récepteurs glutamatergiques de type AMPA. Ces résultats suggèrent également l'existence d'une communication précoce entre neurones glutamatergiques et interneurones, pouvant contribuer à la construction cérébrale. Par la suite, nous avons évalué le risque de survenue de malformations cérébrales foetales, suite à l'administration de médicaments anti-épileptiques, qui potentialisent l'action du GABA, limitent l'action du glutamate et modulent l'activité des canaux ioniques. Nous avons observé une incidence accrue de micro-dysplasies cortico-hippocampiques, à rapprocher de défauts de migration, suite à l'administration chez la rate gestante de valproate et de vigabatrin à des doses compatibles avec celles employées pour le traitement de la femme enceinte épileptique.<br />Ces résultats soulignent le rôle central joué par les neurotransmetteurs GABA et glutamate, en tant que signaux informatifs majeurs du cerveau en développement. De plus, ils suggèrent le besoin d'évaluer l'impact de l'exposition à des composés pharmacologiques interférant avec les actions de ces neurotransmetteurs lors de la maturation cérébrale.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00103505 |
| Date | 19 June 2006 |
| Creators | Manent, Jean-Bernard |
| Publisher | Université de la Méditerranée - Aix-Marseille II |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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