Mon sujet de thèse repose sur une observation initiale réalisée sur le panel de 60 lignées cellulaires tumorales humaines du National Cancer Institute (NCI) et concerne des polymorphismes de gènes impliqués dans la réponse aux agents anticancéreux, les gènes ERCC2 et ERCC5 ( à l'origine des protéines XPD et XPG) qui interviennent dans la réparation de l'ADN par le mécanisme du Nucléotide Excicion Repair (NER). Nous avons identifié une association entres ces polymorphismes et la cytotoxicité in vitro d'agents anticancéreux, en particulier celle des taxanes. A partir de ce travail initial, nos recherches se sont établies dans deux directions : (1) une approche clinique visant à chercher un lien significatif entre ces deux polymorphismes et la sensibilité aux taxanes chez des patients traités par chimiothérapie; (2) une approche biochimique visant à comprendre les mécanismes moléculaires expliquant l'association entre ces deux polymorphismes et la sensibilité cellulaire aux taxanes. Ce travail a permis de montrer que le niveau d'expression de ERCC2 modifié par le polymorphisme du codon 751, ainsi que la variation protéique entrainée par le polymorphisme du codon 1104 de ERCC5, étaient impliqués dans la régulation du cycle cellulaire par modification de l'activité CDK1. La réponse au paclitaxel se trouve ainsi modifiée du fait de ce mécanisme. A défaut d'être définitifs, nos résultats de l'étude clinique sont encourageants et montrent une tendance à une probabilité de réponse plus élevée chez les patientes de génotype ERCC2 homozygote variant et chez les patientes de génotype ERCC5 homozygote sauvage ou hétéroygote lorsque la chimiothérapie contient un taxane, le docetaxel.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00455178 |
| Date | 23 June 2009 |
| Creators | Moisan, François |
| Publisher | Université d'Angers |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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