Le traitement actuel de la grippe repose sur des antiviraux ciblant des protéines virales qui peuvent induire l'apparition de virus résistants. Pour limiter ce risque, des thérapeutiques alternatives sont développées qui ciblent des partenaires cellulaires indispensables au virus. Cette thèse s'inscrit dans cette recherche de nouveaux antiviraux ciblant des protéines cellulaires et dans l'étude des relations hôte-pathogène indispensable à leur mise au point. Nous proposons une méthode innovante pour l'identification d'antiviraux basée sur la signature transcriptionnelle cellulaire d'infection commune à 5 virus influenza de type A appartenant à des sous types différents (H1N1, H3N2, H5N1, H5N2 et H7N1). Huit molécules induisant un profil transcriptionnel inverse à celui de l'infection ont été sélectionnées dans la base de donnée Connectivity map et 7 molécules se sont révélées antivirales sur au moins un des virus testés in vitro. Cette étude est la première à montrer qu'une sélection basée sur le profil d'expression génique peut être utilisée pour identifier des antiviraux. Cette étude transcriptomique permet en outre de caractériser les réponses cellulaires spécifiques à différents sous-types viraux. Alors que le virus H1N1 modifie peu la transcription cellulaire, les virus H3N2, H5N1, H5N2 et H7N1 modulent l'expression de gènes impliqués dans les voies MAPK, NF-KB, IRF3 et p53. L'analyse de l'implication fonctionnelle des modifications spécifiques des voies de transduction cellulaire pourrait permettre de mieux comprendre la pathogenèse particulière de certaines souches virales / The current treatment of flu relies on antiviral drug targeting viral proteins that can induce the appearance of resistant virus. To limit this risk, alternative therapies are developed that target essential cellular partners of the virus. This thesis is part of this search for new therapeutic and of the study of host-pathogen interactions essential to their development. We proposed an innovative method for the identification of antiviral drugs based on the cell gene- expression profile associated with infection with five different influenza A virus strains belonging to different subtypes (H1N1, H3N2, H5N1, H5N2 and H7N1). Eight molecules inversing the infection signature were selected from the Connectivity Map database and 7 molecules inhibited viral growth on at least one of the viruses tested in vitro. This is the first study showing that gene expression- based screening can be used to identify antivirals. This transcriptomic study provides further characterization of strain specific cellular responses. While HlN1 virus changes slightly cellular transcription, H3N2, H5N1, H5N2 and H7N1 viruses modulate the expression of genes involved in MAPK, NF-kB, IRF3 and p53 pathways. Analysis of the functional involvement of specific modifications of cellular transduction pathways could help to better understand the pathogenesis of some particular viral strains
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2010LYO10327 |
| Date | 13 December 2010 |
| Creators | Josset, Laurence |
| Contributors | Lyon 1, Rosa-Calatrava, Manuel, Lina, Bruno |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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