Le rétrécissement aortique calcifié (RAC), pathologie valvulaire la plus fréquente, est une maladie caractérisée par une minéralisation progressive de la valve. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement médical efficace pouvant empêcher ou ralentir sa progression. Le remplacement valvulaire aortique (RVA) est le seul traitement disponible du RAC. Par conséquent, l'identification des principaux facteurs de risque ainsi que les processus moléculaires impliqués dans la pathogenèse du RAC représentent une nécessité primordiale pour développer des approches pharmacologiques. Le RAC est une maladie progressive caractérisée par une calcification ectopique des feuillets valvulaires. Pendant plusieurs années, elle était considérée comme une atteinte dégénérative liée au vieillissement. Néanmoins, de nombreuses études récentes ont révélé qu’il s’agit d’une maladie active. En effet, les premiers stades de cette maladie, nommée sclérose aortique, partagent plusieurs similitudes avec l’athérosclérose en termes de facteurs de risque associés. Il s’agit donc d’une pathologie complexe mettant en jeu plusieurs processus pathologiques, notamment la rétention des lipides et leur oxydation, l’inflammation chronique, le remodelage fibrotique et la calcification de la VA. À cet égard, l'identification des principaux facteurs de risque ainsi que les processus moléculaires par lesquelles les lipides favorisent la minéralisation de la valve aortique (VA) représentent une nécessité primordiale pour comprendre le mécanisme physiopathologique du RAC. Cela pourrait également aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et ouvre d’autres perspectives de recherche afin de développer de nouvelles thérapies médicales. Les objectifs généraux de mon projet de doctorat sont : (1) Étudier le rôle des lipides, en particulier l’axe lipoprotéine Lp (a)-autotaxine (ATX), dans la progression et le développement du RAC; (2) Élucider le mécanisme d’action par lequel l’acide lysophosphatidique (LPA), le produit final de l’enzyme ATX, favorise l’inflammation et la réponse ostéogénique des cellules interstitielles de la valve aortique (CIVs); (3) Déterminer le rôle de l’axe ATX-LPA dans un modèle murin du RAC. / Calcific aortic valve disease (CAVD) is the most common valvular disease, which is characterized by a progressive mineralization of aortic valve. So far, there is no effective medical therapy able to stop or slow the natural course of this disease. Surgical aortic valve replacement is the only available treatments of severe symptomatic aortic stenosis. Therefore, identify the key factors as well as molecular processes involved in the pathogenesis of CAVD is crucial to develop efficient pharmaceutical approaches able to prevent or to slow the progression of aortic stenosis. CAVD is a progressive disease characterized by ectopic calcification of the aortic valve leaflets. It has long been considered as a degenerative process of the aortic valve linked to aging. However, a growing number of studies have revealed that this disease is an active process likely related to atherosclerosis. Therefore, CAVD seems to be a complex pathology involving several pathological processes, including lipid retention, oxidation, chronic inflammation, fibrotic remodeling and calcification. In this regard, assessment of the molecular process whereby lipids promote the mineralization of aortic valve is required to understand the pathophysiological mechanisms leading to CAVD. Furthermore, investigations are needed to identify therapeutic targets and to open novel therapeutic avenues for the treatment of CAVD. The general objectives of my PhD project are: (1) To determine the role of ATX in mediating lipid-induced mineralization of valve interstitial cells (VICs); (2) To understand the mechanisms and signaling pathways by which lysophosphatidic acid (LPA) promotes inflammation and the mineralization of the aortic valve; (3) To determine the role of ATX-LPA in a mouse model of CAVD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/31586 |
| Date | 09 October 2018 |
| Creators | Nsaibia, Mohamed Jalloul |
| Contributors | Mathieu, Patrick |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxv, 262 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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