Les patients atteints de la maladie de Tangier présentent des niveaux très bas de lipoprotéines de haute densité (HDL), un facteur de risque pour le développement des maladies cardiovasculaires. In vivo, les HDL ont un effet protecteur important contre l’athérosclérose puisqu’elles effectuèrent le transport à rebours du cholestérol des tissus périphériques vers le foie. Or, la maladie de Tangier est causée par des mutations dans le gène du transporteur « ATP-binding cassette A1 » (ABCA1). Le modèle actuel stipule que ce transporteur assure la lipidation de l’apolipoprotéine A-I (apoA-I), la composante protéique majeure des HDL, pour former des particules HDL naissantes discoïdales. Un défaut dans la lipidation de l’apoA-I par l’ABCA1 abolit la biogénèse des HDL. Nous avons voulu étudier les sites d’interaction de l’ABCA1 avec son ligand (l’apoA-I), les voies de biogénèse impliquées, et l’implication des pré-β-HDL dans l’efflux du cholestérol par la voie de l’ABCA1. D’abord, nous avons utilisé un système de culture cellulaire (fibroblastes humaines et BHK-ABCA1-inductible) afin de déterminer les sites de liaison cellulaires de l’apoA-I, leurs localisations et l’implication de l’ABCA1. Nous avons trouvé que la majorité de l’apoA-I n’est pas associée à l’ABCA1 et, deux tiers de cet apoA-I, était à la membrane plasmique. Ensuite, Une étude plus détaillée examinait les voies de lipidation de l’apoA-I, soit au niveau de la membrane plasmique (MP), soit aux compartiments intracellulaires (CICs). Nous avons montré que la lipidation de l’apoA-I a lieu aux deux niveaux (MP et CICs) selon deux voies différentes cinétiquement. Finalement, nous avons montré que les pré-β-HDL effluent aussi (efficacement que l’apoA-I) le cholestérol par la voie de l’ABCA1. Ces observations réunies démontrent que 1) la majorité de l’apoA-I s’est trouvé non-associée à l’ABCA1; 2) deux tiers de l’apoA-I s’associent a la membrane plasmique; 3) la lipidation de l’apoA-I se fait en partie à la membrane plasmique et, par la voie de retro-endocytose du complexe apoA-I/ABCA1. / Patients affected with Tangier disease show abnormal low levels of high density lipoproteins (HDL), a risk factor for the development of cardiovascular diseases. In vivo, HDL has an important protective effect against atherosclerosis since they accomplish the reverse cholesterol transport from peripheral tissues towards the liver. However, Tangier disease is caused by mutations in the gene of the transporter “ATP-binding cassette A1” (ABCA1). The current model believe that ABCA1 promotes the lipidation of apolipoprotein AI (apoA-I), the major protein component of HDLs, to form nascent discoid HDL particles. A defect in the lipidation of apoA-I by ABCA1 abolishes the biogenesis of HDL. We wanted to study interaction sites of ABCA1 with its ligand (the apoA-I), the implicated biogenesis’s pathways, and the implication of pre-β-HDLs in the cholesterol efflux by the ABCA1 pathway. Initially, we used a cell culture system (human skin fibroblasts and BHK-ABCA1) in order to determine the cellular sites of apoA-I binding and their localizations and the implication of ABCA1. We found that the majority of apoA-I was not associated with ABCA1 and, 2 thirds of this apoA-I bound to the plasma membrane. Then, a more detailed study examined the lipidation pathways of apoA-I either at plasma membrane (PM) level, or in the intracellular compartments (ICCs). We showed that the lipidation apoA-I occurs at the two levels (PM and ICCs) with two kinetically different pathways. Finally, we showed that the pre-β-HDLs efflux (as efficiently as apoA-I) the cholesterol via the ABCA1 pathway. Taken together, these observations show that 1) the majority of apoA-I was found non-associated with ABCA1; 2) two thirds of apoA-I bind the plasma membrane; 3) the lipidation of the apoA-I occurs, in part at the plasma membrane and, in the other, by the retro-endocytosis pathway of the apoA-I/ABCA1complexe.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMU.1866/5366 |
| Date | 07 1900 |
| Creators | Hajj Hassan, Houssein |
| Contributors | Genest, Jacques |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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