The organization of DNA in the nucleus of a cell has long been known to play an important role in processes such as DNA replication and repair, and the regulation of gene expression. Recent advances in microarray and high-throughput sequencing technologies have enabled the creation of novel techniques for measuring certain aspects of the three-dimensional conformation of chromatin in vivo. The data generated by these methods contain both structural information and noise from the experimental procedures. Methods for modeling and analyzing these data to infer three-dimensional chromatin structure will constitute invaluable tools in the discovery of the mechanism by which chromatin structure is mediated. The overall objective of my thesis is to develop robust three-dimensional computational models of DNA and to analyze these data to gain biological insight into the role of chromatin structure on cellular processes. This thesis presents three main results, firstly, a novel computational modeling and analysis approach for the inference of three-dimensional structure from chromatin conformation capture carbon copy (5C) and Hi-C data. Our method named MCMC5C is based on Markov chain Monte Carlo sampling and can generate representative ensembles of three-dimensional models from noisy experimental data. Secondly, our investigation of the relationship between chromatin structure and gene expression during cellular differentiation shows that chromatin architecture is a dynamic structure which adopts an open conformation for actively transcribed genes and a condensed conformation for repressed genes. And thirdly, we developed a support vector machine classifier from 5C data and demonstrate a proof-of-concept that chromatin conformation signatures could be used to discriminate between human acute lymphoid and myeloid leukemias. / L'organisation de l'ADN à l'intérieur du noyau d'une cellule est connue pour jouer un rôle important pour des processus tels que la réplication et la réparation de l'ADN et la régulation de l'expression de gènes. Des avancées technologiques récentes concernant les puces à ADN et le séquençage à haut débit ont permis la création de nouvelles techniques mesurant la conformation de la chromatine in vivo. Les données générées par ces méthodes constituent une mesure approximative de la structure de la chromatine. Des méthodes modélisant et analysant ces données afin de déduire la structure tridimensionnelle de la chromatine constitueront des outils précieux pour la découverte du mécanisme gouvernant la structure de la chromatine. L'objectif global de ma thèse est de développer des modèles computationnels analysant la structure tridimensionnelle de l'ADN et d'effectuer l'analyse de données afin de mieux comprendre le rôle de la structure de la chromatine dans divers processus cellulaires. Cette thèse présente trois résultats principaux. Premièrement, un nouvel ensemble d'outils pour la modélisation computationnelle et l'analyse des données provenant de la capture copie conforme de la conformation de la chromatine (5C) et Hi-C. Notre méthode nommée MCMC5C se base sur une méthode de Monte Carlo par chaînes de Markov et peut générer des ensembles de modèles tridimensionnels représentatifs à partir de données expérimentales contenant du bruit. Deuxièmement, notre enquête sur la relation entre la structure de la chromatine et l'expression de gènes durant la différenciation cellulaire démontre que l'architecture de la chromatine est une structure dynamique qui adopte une conformation ouverte pour les gènes activement transcrits et une conformation condensée pour les gènes non-transcrits. Troisièmement, nous avons développé un classifieur basé sur une machine à vecteur de support à partir de nos données 5C et nous avons montré que les signatures de la conformation de la chromatine pourraient être utilisées pour différencier entre la leucémie lymphoïde et myéloïde.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.116941 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Rousseau, Mathieu |
| Contributors | Josee Dostie (Supervisor2), Mathieu Blanchette (Supervisor1) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Mechanical Engineering) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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