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Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / As doenças neurodegenerativas são caracterizadas por morte neuronal, insidiosa, progressiva e irreversível. Formam um grupo heterogêneo de patologias determinadas por diferentes mecanismos. Um grande número de doenças neurodegenerativas apresenta etiologia genética, enquanto que outras ocorrem de forma esporádica independente de herança genética. A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) pode ser classificada em familiar ou esporádica, e acomete indivíduos de meia idade, normalmente acima dos 50 anos. Suas manifestações clínicas incluem fraqueza progressiva, atrofia, fasciculação, hiperreflexia, disartria, disfagia, e eventual paralisia da função respiratória. No momento não há cura ou tratamento efetivo para que se detenha ou se reverta o processo degenerativo da ELA. Para melhorar a qualidade de vida dos pacientes são realizados tratamentos paliativos. Com os avanços recentes da genética molecular, genes responsáveis por diversas formas clínicas desta doença estão sendo caracterizados. No momento já existem mais de 20 genes associados a ELA. Este estudo visa o diagnóstico comprobatório e diferencial da etiologia genética da ELA, contribuindo dessa forma, para efetuar o aconselhamento genético mais preciso dos pacientes, para que a ELA deixe de ser uma doença subnotificada, e também fornecendo mais informações para auxiliar no entendimento da patogênese da ELA. Para a realização deste estudo, sangue de pacientes encaminhados ao Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC/UFRJ), foram coletados e encaminhado ao Laboratório de Genética Humana do IOC/FIOCRUZ e para o Neuro Genetics Lab, McGill University, Montreal, Canada (doutorado sanduíche) para a realização do rastreamento de 5 genes (SOD1, TARDBP, FUS, VAPB e ANG) e genotipagem de 2 genes (C9ORF72 e ATXN2) envolvidos na ELA
Nossos achados revelaram 15 SNPs nos diferentes genes estudados (ANG, FUS, SOD1, TDP-43 e VAPB). Pela primeira vez, foi descrito um paciente brasileiro de ELA-FTD (Demência Frontotemporal) com a repetição expandida C9ORF72. Após o rastreamento do gene VABP foram encontradas 6 famílias com a mutação P56S, onde 5 possuem AME (Atrofia muscular espinhal) de início tardio e apenas uma possui ELA. Nossos achados e de estudos anteriores nos levaram a concluir que a mutação P56S no gene VAPB parece ser mais frequente em pacientes de AME de início tardio do que em pacientes de ELA. Encontramos uma nova mutação no gene TARDBP, em um paciente de ELA-E (ELA esporádica), e após realizarmos a caracterização da mesma, vimos que ela leva a perda de função do gene através de efeito hipomórfico. Pela primeira vez, foi visto a associação da repetição expandida CAG no gene ATXN2 e o risco de causar ELA em pacientes brasileiros, bem como ocorrência, concomitante, de ATXN2 e da mutação P56S no gene VAPB em pacientes de ELA e de AME de início tardio. Isso sugere que o gene ATXN2 poderia ser fator de risco não apenas para a ELA, como para a AME de início tardio. Nosso estudo veio somar-se ao conhecimento da ELA na população brasileira e de certa forma também para AME de início tardio. E enfatiza a importância da associação da clínica com a genética para um diagnóstico mais preciso / Neurodegenerative diseases are characterized by neuronal death, insidious, progressive and irreversible. The diseases that belong to this heterogeneous group are determined by different mechanisms. A large amount of neurodegenerative diseases has genetic etiology, whereas others are sporadic regardless genetic inheritance. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) can be classified in familial or sporadic, and most often begins in people of fifty years of age or older. ALS clinical manifestations include progressive weakness, atrophy, fasciculation, hyperreflexia, dysarthria, dysphagia, and eventual respiratory failure. To date, there is no cure or effective treatment to stop or reverse ALS degenerative process. To improve patient\2019s life quality, palliative treatments are put in place. With the recent progress in molecular genetics, genes responsible for many clinical forms of this disease are being found. So far, there are twenty genes associated to ALS. The goal of this study is the differential and proving diagnosis of ALS genetic etiology, contributing thus to provide a more accurate patient genetic counseling allowing ALS not to be an underreported disease, and also providing more information to help to understand ALS pathogenesis. In this study, patients admitted to Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC/UFRJ) underwent blood analysis at Laboratório de Genética Humana do IOC/FIOCRUZ and Neuro Genetics Lab, McGill University, Montreal, Canada (Sandwich Doctorate) to perform the screening of five genes (SOD1, TARDBP, FUS, VAPB e ANG) and genotype two ALS-associated genes (C9ORF72 e ATXN2)
Our findings show fifteen SNPs in different genes of this study (ANG, FUS, SOD1, TDP-43 e VAPB). For the first time, an ALS/FTD (Frontotemporal degeneration) Brazilian patient was described with repeat expansion in C9ORF72. After the screening of VAPB gene, there were found six families with P56S mutation: five of this group had late-onset SMA (Spinal muscular atrophy); and only one had ALS. Our finding and previous studies lead us to conclude that P56S mutation in VAPB seems to be more frequent in late-onset SMA patients than in ALS patients. We found a novel mutation in TARDBP gene in an SALS patient (sporadic ALS). After characterizing the mutation, we observed that it leads to loss of gene function via hypomorphic effect. For the first time an association of repeat expansion CAG in ATXN2 and risk of ALS in Brazilian patients was described, as well as the concomitant occurrence of ATXN2 and P56S mutation in VAPB gene in ALS and late-onset SMA patients, suggesting that ATXN2 gene could be risk factor not only for ALS, but also to late-onset SMA. Our study brought new information regarding ALS in Brazilian population, and, at some extent, also to late-onset SMA, and emphasizes the importance of association between clinics and genetics to a more accurate diagnosis / 2100-11-18
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/14226 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Cozendey, Tatiane Duarte |
| Contributors | Vargas, Fernando Regla, Pimentel, Márcia Mattos Gonçalves, Moura Neto, Rodrigo Soares de, Lima, José Mauro Braz de, Dutra, Maria da Graça Figueiredo Pereira, Cabello, Pedro Herman |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | Restricted Acess, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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