Os transtornos do espectro autista (TEA) são distúrbios neuropsiquiátricos bastante comuns, graves, e que propiciam grande impacto social e financeiro. A identificação de vias moleculares e processos celulares alterados que são compartilhados pelos pacientes, mesmo que estes apresentem causas etiológicas distintas, pode contribuir de forma significativa para o entendimento de sua patofisiologia desses transtornos. Ainda, a identificação destas vias pode propiciar o desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais eficientes, uma vez que o uso de medicamentos nos TEA ainda é inadequado, envolvendo baixa melhora funcional e diversos efeitos colaterais, como o ganho excessivo de peso e anormalidades metabólicas associadas. Neste trabalho, selecionamos como uma primeira abordagem o estudo da via de sinalização PI3K-mTOR em pacientes com TEA não-sindrômico, via esta envolvida com diversos aspectos do desenvolvimento e funcionamento neuronal, assim como com a patofisiologia de síndromes monogênicas que apresentam alta prevalência de TEA em seu quadro clínico. Foram utilizadas como modelo experimental in vitro células-tronco mesenquimais provenientes de polpa de dente decíduo (SHEDs) de pacientes e indivíduos controles. Os resultados aqui obtidos sugerem a importância da desregulação da via PI3K/mTOR na patofisiologia de uma parcela importante dos casos de TEA não-sindrômico. Ainda, observamos que as células dos pacientes com alterações nessa via de sinalização apresentam maior capacidade proliferativa, e que a modulação deste fenótipo alterado por meio do uso concomitante de inibidores de PI3K e mTOR nas células de um destes pacientes sugere esta via como um alvo promissor para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para estes pacientes. Em seguida, na tentativa de desvendar os mecanismos subjacentes aos efeitos metabólicos adversos associados com o uso de antipsicóticos prescritos para o tratamento de pacientes com TEA, investigamos os efeitos destes psicofármacos sobre a biologia do tecido adiposo humano. Foram utilizadas como modelos in vitro células-tronco (ADSCs) e adipócitos maduros derivados de tecido adiposo humano de indivíduos controles. Os resultados obtidos sugerem que a ação direta dos antipsicóticos com alta propensão ao ganho de peso (como a olanzapina e a clozapina) sobre a proliferação, diferenciação, e o metabolismo do tecido adiposo humano parece não constituir um mecanismo importante associado ao ganho de peso apresentado pelos pacientes, e que a ação desses medicamentos sobre os sistemas centrais que regulam o peso e o metabolismo deve ser o mecanismo principal levando aos efeitos metabólicos adversos. Juntos, os resultados gerados neste trabalho podem, de certa forma, contribuir para da farmacoterapia dos TEA / Autism spectrum disorders (ASD) are common neuropsypchiatric disorders, which has serious social and economic impacts. Identification of common molecular and cellular processes altered in patients, despite the underlying genetic heterogeneity, can contribute significantly to our understanding of the disease pathophysiology and can help to develop more effective treatments, since available pharmacotherapy for ASD is inefficient and frequently associated with adverse side effects, such as weight gain and metabolic disturbances. Here, we used patient-derived Stem cells from Human Exfoliated Deciduous teeth (SHEDs) as an intro model system to investigate whether non-syndromic ASD patients show altered regulation of PI3K/mTOR signaling pathway, which is involved in multiple aspects of neuronal development and physiology, and in the pathogenesis of monogenic syndromes that share features with ASD. Our results suggest that dysregulation of PI3K/mTOR-linked networks play an important role in the pathogenesis of a subgroup of non-syndromic ASD. In addition, we found enhanced proliferative capacity in cells with altered PI3K/mTOR activity, which was rescued in one of these patients through combined pharmacological inhibition of both PI3K and mTOR kinase activity, suggesting that PI3K-mTOR signaling is a promising target for the development of new therapeutic approaches for these individuals. Next, in an attempt to better understand the mechanisms underlying the metabolic side effects of the antipsychotics prescribed for ASD treatment, we investigated the effects of some of these drugs on the biology of human adipose tissue using as in vitro model systems human adipose-derived stem cells (ADSCs) and mature adipocytes. Our results suggest that a direct and potent effect of antipsychotics with high weight gain liability (such as clozapine and olanzapine) on cell proliferation, differentiation, and metabolism of human adipose tissue is not an important mechanism by which these drugs induce metabolic disturbances. Consequently, our results suggest that these side effects may mainly reflect the action of these drugs on central pathways involved in weight control and metabolism. Together, our results can, to some extent, contribute to improving pharmacotherapy of ASD
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-26072013-144026 |
| Date | 18 April 2013 |
| Creators | Suzuki, Angela May |
| Contributors | Santos, Andrea Laurato Sertie |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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