Le tabagisme est la cause de longues maladies, responsables chaque année de 6 millions de décès. Le principal composant du tabac, la nicotine, est l'un des psychotropes les plus addictifs. L’abandon du tabac est difficile et les pharmacothérapies les plus efficaces, telles que la varénicline, ne viennent en aide qu’à une proportion limitée des 70% de fumeurs qui souhaitent stopper. Des études cliniques et précliniques ont démontré que plusieurs mécanismes psychopharmacologiques différents contribuent au maintien de la prise de nicotine. Des données psychologiques, génétiques et neurobiologiques, issues d’études cliniques, indiquent désormais que le poids respectif de ces mécanismes psychopharmacologiques pourrait varier d’un fumeur à l’autre. Cette hétérogénéité pourrait contribuer à l’inégale efficacité de la varénicline, dont les cibles psychopharmacologiques sont encore mal connues, ainsi qu’à la faible validité prédictive des modèles précliniques, qui ne tiennent pas compte de cette possible hétérogénéité individuelle. Dans ce travail de thèse, au moyen de l’auto-administration intraveineuse de nicotine chez le rat, nous avons exploré les variations individuelles dans la sensibilité aux effets renforçants primaires de la nicotine et aux effets de la nicotine sur la sensibilité aux effets renforçants de stimuli environnementaux associés. Nous avons mis en évidence trois sous-populations d'individus dont la recherche de nicotine est contrôlée par une contribution différente de ces deux types d’effets de la nicotine. Les phénotypes de ces sous-populations ont été validés par des marqueurs comportementaux préexistants à la consommation de nicotine (l’approche conditionnée pavlovienne), par des marqueurs du métabolisme de la nicotine et des marqueurs neurobiologiques des neurotransmissions cholinergique et dopaminergique dans des structures cérébrales clés. En parallèle, nous avons exploré les cibles psychopharmacologiques de la varénicline. En utilisant une nouvelle approche qui permet de manipuler, pendant l’autoadministration, les effets de la nicotine sur les effets renforçants d’un stimulus environnemental associé, nous avons montré que la varénicline antagonise à la fois ces effets de la nicotine et ses effets renforçants primaires. Néanmoins, dans le premier cas, la varénicline agit d’autant plus que la sensibilité individuelle aux effets de la nicotine est élevée, alors que l’intensité de son effet ne dépend pas de l’amplitude des effets renforçants primaires de la nicotine. Ce travail de thèse met en évidence et valide des variations individuelles dans les mécanismes qui régissent le comportement de recherche de nicotine dans un modèle préclinique. Il offre pour perspective d'explorer les mécanismes neurobiologiques responsables de ces variations individuelles et l’impact à long terme de ces variations sur le développement de la dépendance à la nicotine, ainsi que de tester si la varénicline est plus efficace chez l’une des sous-populations identifiées. / Tobacco use leads to 6 million deaths every year due to severe long lasting diseases. The main component of tobacco, nicotine, is recognized as one of the most addictive drugs, making smoking cessation difficult, even when 70% of smokers wish to do so. Critically, even the most effective pharmacotherapies for smoking cessation, such as varenicline, have only limited efficacy. Clinical and preclinical studies have demonstrated consistently that nicotine seeking is a complex behavior involving various psychopharmacological mechanisms. Critically, converging psychological, genetic and neurobiological data from clinical studies support that the mechanisms controlling nicotine seeking may vary from individual to individual. This heterogeneity could explain the unequal efficiency of treatments, notably of varenicline, whose psychopharmacological targets are still poorly understood, and the poor predictive validity of preclinical models, which do not consider possible individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. In this PhD work, using intravenous nicotine self-administration in the rat, we have explored individual variations in the control of nicotine seeking, by the primary reinforcing effects of nicotine, nicotine’s impact on environmental cues, or both. We have evidenced three sub-populations of individuals whose nicotine seeking is controlled by distinct contributions of nicotine primary reinforcing effects and nicotine-cue interactions. Their phenotypes of nicotine seeking have been supported and validated by pre-existing behavioral markers of Pavlovian conditioned approach, as well as by markers of nicotine metabolism, and neurobiological markers of cholinergic and dopamine transmissions in key brain structures. In parallel, we have explored psychopharmacological targets of varenicline. Using a novel approach that allows manipulating the reinforcing-enhancing effects of nicotine on cues, during nicotine self-administration, we evidenced that varenicline antagonizes both these cue reinforcing-enhancing effects and the primary reinforcing effect of nicotine, but as a function of the individual response amplitude for the former, and not for the latter. This PhD work evidences and validates preclinical individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. It opens the perspective of exploring the neurobiological causal mechanisms for these individual variations, their long term impact on the development of nicotine dependence and whether varenicline efficacy benefits more to the subpopulation mostly driven by nicotine-induced enhancement of cue reinforcing effects.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018BORD0310 |
| Date | 07 December 2018 |
| Creators | Garcia Rivas, Vernon |
| Contributors | Bordeaux, Deroche-Gamonet, Véronique |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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